Determination of the Absolute Configuration of Bioactive Indole-Containing Pyrazino[2,1-<i>b</i>]quinazoline-3,6-diones and Study of Their <i>In Vitro</i> Metabolic Profile
Solida Long,
Izadora L. Furlani,
Juliana M. de Oliveira,
Diana I. S. P. Resende,
Artur M. S. Silva,
Luís Gales,
José A. Pereira,
Anake Kijjoa,
Quezia B. Cass,
Regina V. Oliveira,
Emília Sousa,
Madalena M. M. Pinto
Affiliations
Solida Long
LQOF-Laboratório de Química Orgânica e Farmacêutica, Departamento de Ciências Químicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
Izadora L. Furlani
SEPARARE–Núcleo de Pesquisa em Cromatografia, Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos, Rodovia Washington Luiz, km 235, São Carlos 13565-905, Brazil
Juliana M. de Oliveira
SEPARARE–Núcleo de Pesquisa em Cromatografia, Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos, Rodovia Washington Luiz, km 235, São Carlos 13565-905, Brazil
Diana I. S. P. Resende
LQOF-Laboratório de Química Orgânica e Farmacêutica, Departamento de Ciências Químicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
Artur M. S. Silva
LAQV-REQUIMTE-Departamento de Química, Universidade de Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal
Luís Gales
ICBAS-Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, 4050-313 Porto, Portugal
José A. Pereira
ICBAS-Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, 4050-313 Porto, Portugal
Anake Kijjoa
CIIMAR-Centro Interdisciplinar de Investigação Marinha e Ambiental, Terminal de Cruzeiros do Porto de Leixões, Av. General Norton de Matos S/N, Matosinhos, 4450-208 Porto, Portugal
Quezia B. Cass
SEPARARE–Núcleo de Pesquisa em Cromatografia, Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos, Rodovia Washington Luiz, km 235, São Carlos 13565-905, Brazil
Regina V. Oliveira
SEPARARE–Núcleo de Pesquisa em Cromatografia, Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos, Rodovia Washington Luiz, km 235, São Carlos 13565-905, Brazil
Emília Sousa
LQOF-Laboratório de Química Orgânica e Farmacêutica, Departamento de Ciências Químicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
Madalena M. M. Pinto
LQOF-Laboratório de Química Orgânica e Farmacêutica, Departamento de Ciências Químicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
In recent decades, fungi-derived naturally occurring quinazolines have emerged as potential drug candidates. Nevertheless, most studies are conducted for bioactivity assays, and little is known about their absorption, distribution, metabolism, and elimination (ADME) properties. To perform metabolic studies, the synthesis of the naturally occurring quinazolinone, fiscalin B (1), and its chloro derivative, 4-((1H-indol-3-yl)methyl)-8,10-dichloro-1-isobutyl-1,2-dihydro-6H-pyrazino[2,1-b]quinazoline-3,6(4H)-dione (2), disclosed as an antibacterial agent, was performed in a gram scale using a microwave-assisted polycondensation reaction with 22% and 17% yields, respectively. The structure of the non-natural (+)-fiscalin B was established, for the first time, by X-ray crystallography as (1R,4S)-1, and the absolute configuration of the naturally occurring fiscalin B (-)-1 was confirmed by comparison of its calculated and experimental electronic circular dichroism (ECD) spectra as (1S,4R)-1. in vitro metabolic studies were monitored for this class of natural products for the first time by ultra-high-performance liquid chromatography (UHPLC) coupled with high-resolution mass spectrometry (HRMS). The metabolic characteristics of 1 and 2 in human liver microsomes indicated hydration and hydroxylation mass changes introduced to the parent drugs.
