CARACTERIZAÇÃO DOS EFEITOS ANTINEOPLÁSICO DE UM POTENCIAL INIBIDOR HÍBRIDO PARA HDAC E BTK EM LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC): EXPLORANDO SINERGIAS TERAPÊUTICAS COM VENETOCLAX

Abstract

A Leucemia linfoide crônica (LLC) é uma condição caracterizada pelo aumento na produção de linfócitos B maduros CD5+ no sangue, medula óssea, baço e tecidos linfoides. Essas células, no entanto, são disfuncionais devido a alterações genômicas que afetam seu comportamento e função normal. Um dos principais fatores que contribuem para essa disfunção é a superexpressão da proteína anti-apoptótica BCL2, que confere às células LLC resistência à apoptose. Para combater esse mecanismo de resistência e promover a morte das células tumorais, tem sido utilizado o venetoclax (ABT-199), um inibidor altamente seletivo da proteína BCL2. A sinalização do Receptor de célula B (BCR) também desempenha um papel crucial na sobrevida das células LLC. A ativação do BCR estimula vias de sinalização intracelular que promovem a proliferação e sobrevivência das células leucêmicas. Além disso, as modificações realizadas pela histona desacetilase (HDAC) têm sido associadas à progressão da LLC. Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo caracterizar o potencial antineoplásico de um novo inibidor híbrido para HDAC e BTK (Bruton's TyrosineKinase), chamado composto 83 (C83). No estudo, avaliou-se também o uso combinado do C83 com o venetoclax, visando potencializar os efeitos antitumorais e explorar sinergias terapêuticas entre os dois agentes. A linhagem celular MEC-1 foi utilizada como modelo experimental os resultados demostraram que o C83 apresentou um IC50 menor do que ovorinostat, indicando uma maior eficácia na inibição do crescimento das células leucêmicas. O C83 também demonstrou um efeito mais significativo na viabilidade celular e no crescimento clonal quando comparado ao vorinostat. Além disso, observou-se que tanto o C83 quanto o vorinostat foram capazes de alterar a distribuição das fases do ciclo celular da linhagem MEC-1, o que sugere a interferência desses agentes nos processos de divisão e proliferação celular. Para compreender melhor os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos do C83 e do vorinostat, foi realizado um painel de genes relacionados a processos celulares como autofagia, ciclo celular, checkpoint mitótico e morte celular. Essa análise permitiu identificar os principais genes e vias afetados pelos tratamentos, fornecendo insights sobre os mecanismos de ação. A expressão proteica também foi avaliada para validar os resultados obtidos. Foi demonstrado que o C83 aumenta a expressão da acetil histona H-3 e da acetil α-tubulina, indicando sua atividade como inibidor de HDAC. Além disso, observou-se uma diminuição da expressão de p-NFβ, sugerindo a inibição da via de sinalização o mediada por BTK. Um achado importante desse estudo foi o efeito sinérgico observado entre o venetoclax e o C83. A combinação desses dois agentes resultou em um efeito mais potente na inibição do crescimento celular e na indução de apoptose em comparação com o uso isolado de cada um. Em resumo, o presente estudo caracterizou o potencial antineoplásico do composto 83 (C83), um novo inibidor híbrido para HDAC e BTK, no tratamento da LLC. Os resultados demonstraram a eficácia do C83 e nos fornecem uma base sólida para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas combinadas visando melhorar o tratamento da LLC e oferecer novas opções terapêuticas aos pacientes. Apoio: FAPESP, CNPq e CAPES.