How to repair an ischemic brain injury? Value of experimental models in search of answers

Abstract

The major aim of experimental models of cerebral ischemia is to study the cerebral ischemic damage under controlled and reproducible conditions. Experimental studies have been fundamental in the establishment of new concepts regarding the mechanisms underlying the ischemic brain injury, such as the ischemic penumbra, the reperfusion injury, the cell death or the importance of the damage induced on mitochondria, glial cells and white matter. Disagreement between experimental and clinical studies regarding the benefit of drugs to reduce or restore the cerebral ischemic damage has created a growing controversy about the clinical value of the experimental models of cerebral ischemia. One of the major explanations for the failure of the clinical trials is the reductionist approach of most therapies, which are focused on the known effect of a single molecule within a specific pathway of ischemic damage. This philosophy contrasts to the complex morphological design of the cerebral tissue and the complex cellular and molecular physiopathology underlying the ischemic brain injury. We believe that the main objective of studies carried out in experimental models of cerebral ischemic injury must be a better understanding of the fundamental mechanisms underlying progression of the ischemic injury. Clinical trials should not be considered if the benefit obtained in experimental studies is limited or weak. Resumen: El objetivo principal de los modelos experimentales de isquemia cerebral es el estudio del daño isquémico cerebral en condiciones fisiológicamente controladas y reproducibles. Los estudios realizados han sido esenciales para establecer nuevos conceptos sobre los mecanismos subyacentes al daño cerebral isquémico tales como la penumbra isquémica, el daño por reperfusión, los mecanismos de muerte celular o la importancia del daño sufrido por las mitocondrias, las células gliales y la sustancia blanca. Sin embargo, debido a la discrepancia entre los estudios experimentales y clínicos respecto a la eficacia de las terapias que tratan de aminorar o revertir el daño isquémico cerebral, existe una polémica creciente en torno a la utilidad clínica de los modelos experimentales de isquemia cerebral. Uno de los principales motivos del fracaso de las diversas estrategias terapéuticas ensayadas en el ámbito clínico es el enfoque teórico reduccionista de la mayoría de los ensayos farmacológicos, que analizan el efecto de una molécula con un mecanismo de acción conocido dentro de una ruta concreta de progresión del daño isquémico. Este abordaje contrasta con la complejidad estructural y funcional del tejido cerebral y la intricada fisiopatología de las alteraciones celulares y moleculares inducidas por la isquemia. Creemos que el objetivo fundamental de los estudios realizados en modelos experimentales de isquemia cerebral debe ser la obtención de conocimientos básicos acerca de los procesos patobiológicos subyacentes al daño isquémico y que los ensayos clínicos no deberían iniciarse con agentes terapéuticos cuyos beneficios hayan sido escasos o inconsistentes en los estudios experimentales. Keywords: Cerebral stroke, Ischemic brain injury, Experimental models, Palabras clave: Infarto cerebral, Isquemia cerebral, Modelos experimentales