CARACTERIZAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO E TOXICOLÓGICO DE NANOPARTÍCULAS DE RIVAROXABANA VISANDO O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS TROMBÓTICOS

Abstract

As doenças cardiovasculares representam uma das principais causas de mortalidade em todo mundo e dentre elas, é possível destacar o tromboembolismo venoso. O tratamento deste quadro patológico é baseado principalmente na utilização de medicamentos anticoagulantes, como a Rivaroxabana (RXB). Tal fármaco pode causar efeitos adversos aos pacientes, principalmente hemorragias graves, apesar de sua ampla aplicação na clínica. Nessa perspectiva, o objetivo desse trabalho é caracterizar e avaliar o perfil farmacológico e toxicológico de Nanopartículas (NPs) de poli(ácido lático-co-glicólico)/Lauril Sulfato de Sódio (LSS) e Brometo Didodecildimetilamônio (DMAB) contendo rivaroxabana, a fim de estabelecer uma nova proposta terapêutica, que apresente menor risco e maior eficácia para os pacientes que necessitam desse tratamento. Para o desenvolvimento das NPs, foi utilizado o método de nanoprecipitação, adaptado de Barichello et. al, 1999. O diâmetro médio e o Índice de Polidispersividade (IPD) das nanopartículas foram avaliados pela técnica de espalhamento de luz dinâmico e a carga superficial e estabilidade foram analisadas através de medida do potencial zeta. A morfologia das nanopartículas foi determinada por Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET) e a eficiência de encapsulamento por meio da Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). A atividade antitrombótica in vivo foi analisada através da indução de trombose venosa in vivo. Para analisar o perfil toxicológico in vivo, foram avaliados o perfil hemorrágico através do tempo de sangramento e também foi realizada a quantificação de enzimas hepáticas Gama-Glutamil Transferase (GGT) e Fosfatase Alcalina (ALP) para avaliar hepatotoxicidade. Todos os ensaios in vivo foram realizados em ratos Wistar e amparados pelo comitê de ética no uso de animais (CEUA 021/19). As NPs estabilizadas com LSS ou DMAB contendo rivaroxabana, foram preparadas com sucesso pelo método de nanoprecipitação, apresentaram propriedades físico-químicas adequadas, como diâmetro médio de (NPs-LSS-RXB 213,2±2,46 nm), (NPs-DMAB-RXB 275,8±8,82 nm) e IPD (NPs-LSS-RXB IPD 0,15±0,01), (NPs-DMAB-RXB 0,31±0,04). Nas análises de carga superficial, as NPs contendo LSS apresentaram potencial zeta alto e carga aniônica (-69,12±4,64 mV) enquanto as NPs desenvolvidas com DMAB, mostraram alto potencial zeta e carga catiônica (+61,91±4,52 mV). A partir da MET, determinou-se a morfologia esférica e o método cromatográfico foi adequado para quantificação do rivaroxabana para ambas NPs. As NPs apresentaram altos percentuais de eficiência de encapsulamento (NPs-LSS-RXB 91,72±2,35%) e (NPs-DMAB-RXB 95,68±1,22%). A atividade antitrombótica das NPS de RXB foi mantida por 24 horas após administração oral in vivo, enquanto a RXB não manteve o efeito antitrombótico em 24 horas. As análises do perfil toxicológico demonstraram baixo risco de eventos hemorrágicos e toxicidade hepática uma vez que as NPs-LSS-RXB e NPs-LSS-DMAB não promoveram alterações na quantidade de hemoglobina liberada e não induziram alterações significativas nos níveis de enzimas hepáticas in vivo. Assim, é possível considerar que as nanopartículas desenvolvidas e caracterizadas no presente trabalho, podem ser alternativas terapêuticas promissoras mais eficientes e seguras para o tratamento de distúrbios trombóticos venosos.