ITPA polymorphisms do not predict additional risk beyond TPMT and NUDT15 for thiopurine-induced cytopenia in inflammatory bowel disease

Abstract

Introduction and aim: Thiopurine-related leukopenia is associated with polymorphisms in the thiopurine methyltransferase (TPMT) and nucleoside diphosphate-linked moiety X type motif 15 (NUDT15) genes. However, those polymorphisms explain only a fraction of thiopurine-related leukopenia. Our aim was to study the role of an inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) polymorphism in patients with inflammatory bowel disease (IBD) and thiopurine-related leukopenia that was unexplained by the TPMT and NUDT15 polymorphisms. Material and methods: We enrolled consecutive IBD patients on thiopurines (azathioprine or 6-mercaptopurine) from January 2019–March 2020, at a tertiary care center in North India. The presence of the ITPA (C.94C > A) polymorphism was evaluated in all patients, along with its association with thiopurine-related leukopenia. Results: Of the 33 patients (from a total of 119 patients) that developed leukopenia, 8 had the TPMT (n = 1) or NUDT15 (n = 7) polymorphism. Of the remaining 111 patients, their mean age was 36.36 ± 13.54 years and 57 (51.3%) were males. Twenty-five (21.01%) had unexplained leukopenia. The ITPA polymorphism was detected in 4 (16%) patients in the unexplained leukopenia group and 24 (27.9%) patients in the non-leukopenia group (p = 0.228). The odds ratio for predicting leukopenia with the ITPA polymorphism was 0.4921 (95% CI 0.1520–1.5830, p = 0.234). Conclusion: The ITPA (C.94C > A) polymorphism was frequently detected in the study population but was not predictive for leukopenia in patients with IBD on thiopurine therapy. Resumen: Introducción y objetivos: La leucopenia relacionada con tiopurina está asociada con polimorfismos en la tiopurina metiltransferasa (TPMT, por sus siglas en inglés) y con el gen NUDT15. Sin embargo, estos polimorfismos explican solo una fracción de la leucopenia relacionada con tiopurina. Nuestro objetivo fue estudiar el papel de un polimorfismo de pirofosfatasa inosina trifosfato (ITPA, por sus siglas en inglés) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la leucopenia relacionada con tiopurina que no fue explicada por los polimorfismos de TPMT o NUDT15. Material y métodos: Reclutamos a pacientes consecutivos con EII tratados con tiopurinas (azatioprina o 6-mercaptopurina) entre enero del 2019 y marzo del 2020, en un centro de tercer nivel en el norte de la India. La presencia de polimorfismo en ITPA (C.94C > A) fue evaluada en todos los pacientes, junto con su asociación a la leucopenia relacionada con tiopurina. Resultados: De los 33 pacientes (de un total de 119 pacientes) que desarrollaron leucopenia, 8 presentaron polimorfismo en TPMT (n = 1) o NUDT15 (n = 7). De los 111 pacientes restantes, la edad promedio fue de 36.36 ± 13.54 años y 57 (51.3%) fueron hombres. Veinticinco (21.01%) presentaron leucopenia no explicada. El polimorfismo en ITPA fue detectado en 4 (16%) pacientes del grupo de leucopenia no explicada y en 24 (27.9%) pacientes del grupo sin leucopenia (p = 0.228). La razón de momios para predecir la leucopenia con polimorfismo en ITPA fue 0.4921 (95% IC 0.1520–1.5830, p = 0.234). Conclusión: El polimorfismo en ITPA (C.94C > A) fue frecuentemente detectado en la población de estudio pero no fue predictivo para leucopenia en pacientes con EII en terapia con tiopurina.

Keywords

• Colitis ulcerosa
• Enfermedad de Crohn
• Azatioprina
• 6-mercaptopurina
• Enfermedad inflamatoria intestinal