A AVALIAÇÃO DOS GENES CINASE DEPENDENTE DE CICLINA DEVERIA COMPOR A ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO DAS LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICAS AGUDAS DA INFÂNCIA?

Abstract

Objetivos: Verificar e comparar os impactos das deleções nos genes CDKN2A e 2B (delCDKN2A/B) em uma amostra de crianças latinas diagnosticadas com LLA-B em um hospital pediátrico de referência do Distrito Federal. Métodos: Incluiu-se 21 pacientes, de 0 a 18 anos, com LLA-B diagnosticada entre 2018 e 2022. Estudou-se seus achados biomoleculares por: análise de reação em cadeia de polimerase múltipla (MLPA), pesquisa de translocações por RT-PCR (RT-PCR) e sequenciamento de nova geração (NGS). As crianças foram estratificadas conforme os critérios de risco do National Cancer Institute (NCI). Além disso, avaliou-se as variáveis: faixa etária; sexo; presença de recidiva; realização de TMO e óbitos. Resultados: Estudamos 21 pacientes: 12 meninos e 9 meninas. As deleções em CDKN2A/B mono e bialélicas foram detectadas por MLPA. Cerca de 20% dos pacientes possuía alguma das deleções de interesse e, desses, 50% eram masculinos e 50% femininos. Em todos os pacientes com deleções, sempre houve pelo menos outra alteração de MLPA como: deleção em IKZF1, em ETV6, em RB1, mutação no gene PAR1 e aneuploidias do cromossomo 21 em pacientes sem síndrome de Down. Sempre houve alguma delCDKN2A/B, em 10% dos pacientes que foram a óbito. A média de idade de toda a coorte no diagnóstico foi 6 anos e 7 meses, enquanto a dos portadores das delCDKN2A/B foi de 10 anos e 4 meses (alto risco pelos critérios do NCI). Todos os portadores das alterações em destaque tiveram resultados benignos e 100% concordantes, por RT-PCR e NGS (50%: exames normais e 50%: fusão ETV6::RUNX1). Dos pacientes com as insuficiências gênicas destacadas: uma, com 14 anos e 11 meses (também com deleção em IKZF1) faleceu por complicações da imunossupressão severa. Um, com 10 anos e 6 meses, apresentou: falha indutória, conseguiu controlar a doença, apresentou recidiva medular isolada, esteve apto ao TMO, contudo, após o transplante, faleceu por choque séptico. Discussão: Estudos realizados em crianças de etnias orientais e ocidentais não latinas também comprovam a malignidade das deleções alélicas de CDKN2A/B. Como no nosso estudo, nas crianças orientais com LLA-B, a prevalência dessas deleções foi cerca de 20%, porém tais estudos, em conjunto, avaliaram 690 crianças. Outros trabalhos também associaram a presença das deleções à idade maior que 10 anos, à pior sobrevida livre de eventos (SLE) e a recidivas mais frequentes, do que em pacientes com leucemias sem as delCDKN2A/B. Em crianças ocidentais não latinas, quando a deleção foi bialélica, estimou-se SLE = 57,2% vs pacientes sem deleções: SLE = 89,6%. Alguns trabalhos também observaram a ocorrência simultânea das delCDKN2A/B com outras deleções, associando tais casos a desfechos clínicos piores, conforme também validamos. A presença de insuficiências em CDKN2A/B foi considerada um forte preditor independente de recidivas e diminuição da sobrevida global, tanto em crianças ocidentais, quanto orientais, sugerindo que essas alterações deveriam ser levadas em conta na estratificação de risco dessas crianças. Conclusão: Constatamos as malignidades das deleções alélicas em CDKN2A/B na nossa coorte e acreditamos que futuras estratificações de risco para as LLA-B na infância devam recomendar o uso de métodos diagnósticos biomoleculares capazes de flagrar tais deleções, devido aos seus potenciais maus prognósticos.