ANÁLISE DA EXPRESSÃO DOS GENES LARS1, LARS2, IARS1 E IARS2 ASSOCIADA AO DESFECHO CLÍNICO DE PACIENTES COM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Abstract

Objetivo: Analisar o impacto clínico da expressão gênica diferencial dos genes LARS1, LARS2, IARS1 e IARS2 de acordo com as características e desfechos clínicos de pacientes com LMA. Metodologia: Foram utilizados dados públicos do The Cancer Genome Atlas (LMA-TCGA) e do BeatAML, abrangendo um total de 333 pacientes adultos com LMA de novo tratados com protocolo de indução 3+7. Os dados de expressão gênica dessas coortes foram obtidos através da técnica de RNA-seq e dicotomizados por um algoritmo de maximização de métricas utilizando a sobrevida global como desfecho preferencial. A análise estatística foi realizada com o auxílio dos softwares SPSS Statistics 19.0 e R, utilizando os testes de Mann-Whitney e qui-quadrado para análises de associação, e o teste de Log-rank para a sobrevida. Resultados com p-valor < 0,05 foram considerados significativos. Resultados: Inicialmente, foi realizada a análise da expressão gênica na coorte do TCGA, na qual os genes LARS1 e IARS1 foram associados à classificação FAB (p-valor < 0,001 e 0,011), enquanto o gene LARS2 apresentou associação com idade menor, quando em alta expressão, (p-valor 0,035) e classificação FAB (p-valor 0,001). A seguir, as análises foram estendidas para a coorte BeatAML, na qual LARS1 mostrou associação com sexo (p-valor 0,031), e LARS2 com risco molecular (classificação do European LeukemiaNet 2022) (p-valor 0,032), classificação FAB (p-valor 0,004), FLT3-ITD (p-valor 0,017), contagem de leucócitos (WBC) (p-valor < 0,001) e percentual de blastos na medula óssea (MO) (p-valor 0,005). O gene IARS1 foi associado à classificação FAB (p-valor 0,028), mutação em NPM1 (p-valor 0,032) e percentual de blastos na MO (p-valor 0,003), enquanto IARS2 foi associado a sexo (p-valor < 0,001) e NPM1 (p-valor 0,006). Por fim, foram realizadas análises de sobrevida global, em que se revelou a associação entre a alta expressão de LARS2 e IARS2 e um pior desfecho clínico, sendo LARS2 significativo na coorte TCGA (p-valor 0,020) e na coorte BeatAML (p-valor 0,005), enquanto IARS2 foi significativo na coorte BeatAML (p-valor 0,028). Os genes LARS1 e IARS1 não apresentaram associação significativa com a sobrevida global. Discussão: Assim, dado que a LMA é uma doença clínica e geneticamente heterogênea, e que estudos têm relatado a relação entre o metabolismo dos BCAAs, sendo eles a valina, leucina e isoleucina, e a severidade de diversos tipos de neoplasias, especialmente a LMA, torna-se crucial estudar a Leucina-tRNA sintetase (LARS) e a Isoleucina-tRNA sintetase (IARS). Este estudo destaca a importância das isoformas mitocondriais LARS2 e IARS2, que apresentaram diferenças significativas na sobrevida global dos pacientes. Alterações no metabolismo mitocondrial podem afetar a dinâmica das células leucêmicas e, consequentemente, o prognóstico da doença, justificando a relevância dessas descobertas. Conclusão: Portanto, todos os genes estudados mostraram alguma associação com características clínicas, porém apenas as isoformas mitocondriais tiveram um impacto significativo na sobrevida global das coortes analisadas. Assim, é essencial realizar estudos adicionais sobre esses genes, que desempenham um papel crucial no metabolismo dos BCAAs.