ASSOCIAÇÃO DO POLIMORFISMO RS17576 DO GENE DA METALOPROTEINASE 9 NO LINFOMA DE BURKITT EM PACIENTES PEDIÁTRICOS

Abstract

Introdução: Os linfomas não-Hodgkin (LNH) representam 90% de todos os linfomas e englobam um espectro heterogêneo de doenças. Características biológicas ainda não elucidadas diferenciam os LNH, variando de malignidades indolentes a agressivas. Destaca-se o Linfoma de Burkitt (LB), principal LNH da infância, que é invasivo e rapidamente fatal sem tratamento. O metabolismo da matriz extracelular é fundamental na patogênese dos linfomas e distinto em LNH agressivos, principalmente pelo papel de enzimas proteolíticas. A metaloproteinase 9 (MMP9) é produzida pelos linfócitos mutados e associada ao crescimento, angiogênese e invasão, devido a especificidade pelo colágeno tipo IV, principal componente da membrana basal. Os LNH de alto grau apresentam elevadas expressões da MMP9, porém o impacto em neoplasias hematológicas ainda é pouco estudado. A atividade da MMP9 é modulada por polimorfismos, com destaque ao rs17576, sendo marcador prognóstico já estabelecido em neoplasias sólidas. Objetivo: Investigar a associação do polimorfismo rs17576 do gene MMP-9 na patogênese do LB. Materiais e métodos: Trata-se de um estudo caso-controle, em que foram avaliados pacientes com LB do Centro de Oncohematologia Pediátrica de Pernambuco (CEONHPE). As variáveis clínicas foram coletadas, com dados secundários de prontuários médicos. O material biológico foi obtido no biorrepositório do Laboratório de Biologia Molecular do CEONHPE. A extração do DNA foi realizada por Salting Out , com identificação do polimorfismo por real time PCR pelo sistema TaqMan. Resultados: Foram analisados 56 pacientes, 64% eram do sexo masculino e 36% feminino, com idade média de 7,1 anos. O acometimento abdominal ocorreu em 95% dos casos. No estadiamento, 4% pacientes foram estágio II, 32% o estágio III e 64% o estágio IV, com 9 casos não relatados. A sobrevida global foi de 92,6% e 9% tiveram recidiva. Foram genotipados 54 pacientes para o polimorfismo A>G (rs17576) MMP9, seguindo as frequências de 59,3% do genótipo AA, 35,2% do AG e 5,5% do GG. O alelo G foi associado ao desenvolvimento do LB (OR 1,99; p = 0,013), em relação ao alelo A. O genótipo AG+GG, mostrou associação para o desenvolvimento do LB, em comparação ao AA (OR 2,24; p = 0,024). A análise pelo teste G (Williams) fortaleceu as associações, p = 0,008 e p = 0,016, respectivamente. Os casos e controles estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p = 0,935; p = 0,715). Discussão: A busca pelo entendimento da gênese molecular do LB e por marcadores de prognósticos deve ser constante. Esse é o primeiro estudo que associa o polimorfismo rs17576 ao LB. Esses achados poderão contribuir para uma medicina de precisão, a partir da criação de melhores protocolos de estratificação de risco e de tratamento, com base na susceptibilidade genética dos indivíduos. Conclusão: O trabalho sugere uma associação do polimorfismo rs17576 da MMP9 com o risco do desenvolvimento do LB em pacientes pediátricos. Por fim, mais estudos precisam ser conduzidos para validar esse marcador em outras populações.