Reinstating apoptosis using putative Bcl-xL natural product inhibitors: Molecular docking and ADMETox profiling investigations

Abstract

الملخص: أهداف البحث: في حين أن التوازن الدقيق في أفراد الأسرة المؤيدة للاستماتة والمضاد للاستماتة من عائلة بروتين الخلايا البائية 2 (بي سي إل - 2) يمثل ملف إشارة طبيعي. أدى الميل في التوازن نحو أفراد الأسرة المضادة للاستماتة إلى تقوية أشكال مختلفة من السرطانات مع ميزة البقاء على قيد الحياة ومقاومة العلاج. تحريض موت الخلايا المبرمج هو نهج علاجي رئيسي في اكتشاف أدوية السرطان وتثبيط ورم الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة جدا (بي سي إل – إكس إل) هو هدف سريري طويل الأمد لعلاج السرطان. طريقة البحث: في هذه الدراسة ، نجمع بين الأساليب بمساعدة الكمبيوتر للإبلاغ عن المجلدات المفترضة. قبل حملة الفحص الافتراضية الخاصة بنا ، أجرينا استراتيجية تجربة إعادة تخزين للمثبط المرتبط بالأشعة السينية لبروتين بي سي إل – إكس إل مع بعض برامج الإرساء المتاحة تحت تصرفنا للحصول على البرنامج بأفضل كفاءة لهذا الفحص. ظهرت آي جيم دوك لإعادة إنتاج المعلومات البلورية بالأشعة السينية واستخدمت لإرساء مكتبة الترابط التي تم تطويرها من مركبات أبحاث طبية متنوعة مع ملفات تعريف مضادة للاستماتة من خلال عائلة بي سي إل–2. النتائج: من بين المركبات الموجودة في المكتبة ، سجل Alpha-manogstin -زانثونويد طبيعي يتم الحصول عليه من اللحاء والنسغ المجفف من زَهرَةُ الحَجَر. ، وهي شجرة استوائية تنتمي إلى عائلة الكلوزية أو حاملات النقط الشجرية-. (إضافة توضيحية من المترجم)- و Oubain -مادة سامة مشتقة من النبات-. (إضافة توضيحية من المترجم)- نتائج ذات قيم طاقة ملزمة تبلغ -123.025kcal / mol و -122.271kcal / mol على التوالي والتي تزيد عن -120.8kcal / mol التي تمت ملاحظتها بالمعيار. الاستنتاجات: كشفت هذه المركبات عن إمكانية تقارب ملزمة أكثر من ABT-737 وهو مثبط قياسي للبروتين. بالإضافة إلى ذلك ، لا تتفاعل هذه السقالات فقط مع بقايا النقاط الساخنة ذات الصلة لتثبيط Bcl-xL ولكنها تمتلك أيضًا نقطة نهاية جيدة للحركية الدوائية والسمية الممتازة التي يجب أخذها في الاعتبار لمزيد من الاختبارات وتطوير الأدوية. Abstract: Objectives: While a fine balance in the pro-apoptotic and anti-apoptotic family members of the B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) protein family represents a normal signaling profile, a tilt in balance towards anti-apoptotic family members has fortified different forms of cancers with survival advantage and resistance against treatment. Induction of apoptosis is a key therapeutic approach in cancer drug discovery, and the inhibition of the anti-apoptotic B cell lymphoma extra-large (Bcl-xL) is a long-standing clinical target for cancer therapy. In this study, we combined computer-aided approaches to report putative binders for this target. Methods: Before our virtual screening campaign, we conducted a redocking experiment strategy of the x-ray bound inhibitor of the Bcl-xL protein with some of the available docking software at our disposal to determine the software with the best efficiency for this screening. iGEMDOCK emerged to reproduce the x-ray crystallographic information and was used to dock the library of ligand, which was developed from diverse literature reporting compounds with anti-apoptotic profiles through the Bcl-2 family. Results: Of the compounds in the library, alpha-mangostin and oubain scored as hits with binding energy values of −123.025 kcal/mol and −122.271 kcal/mol, respectively, which is more than −120.8 kcal/mol observed by the standard. Conclusions: These compounds revealed a more binding affinity potential than ABT-737, which is a standard inhibitor of the protein. In addition, these scaffolds not only interact with relevant and hotspot residues for the inhibition of Bcl-xL but also possess good pharmacokinetic and excellent toxicity, an endpoint that should be considered for further testing and drug development.

Keywords

• Apoptosis
• Bcl-2 family
• Bcl-xL
• Molecular docking
• Virtual screening