FREQUÊNCIA DE MUTAÇÕES ENCONTRADAS NO NEOGENE BCR::ABL1 EM PACIENTES BRASILEIROS, DIAGNOSTICADOS COM LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

Abstract

A leucemia mieloide crônica (LMC) é doença mieloproliferativa caracterizada pela translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, que resulta no oncogene BCR::ABL1. Esse neogene codifica a proteína quinase de tirosina de forma exacerbada, o que estimula a proliferação celular e proporciona resistência à morte celular. O tratamento é a prescrição de um inibidor da quinase de tirosina. Entretanto, a despeito da terapia, alguns pacientes avançam para a fase blástica da doença por apresentarem resistência à medicação. A presença de uma ou mais mutações no domínio quinase do BCR::ABL1 pode ser uma dos responsáveis por tal resistência. A fim de identificar a frequência e os tipos de mutações encontradas no BCR::ABL1, foi realizado um estudo retrospectivo, entre abril de 2010 e maio de 2023, no Grupo Fleury, em pacientes brasileiros, diagnosticados com LMC, que apresentavam perfil de resistência ao tratamento e que se submeteram à pesquisa de mutação. Foi utilizada a técnica de transcrição reversa com posterior reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), com análise de produtos de PCR e sequenciamento, pelo método Sanger. Foram encontrados 92 casos com mutação na região BCR::ABL1, sendo 66,3% do gênero masculino, média de idade de 50 anos; e 33,7% do gênero feminino, média de idade de 47 anos. Foram encontradas as seguintes mutações e respectivas frequências: T315I (23,9%); F317L (8,7%); E255K (5,4%); E255V (5,4%); F359V (3,3%); E355G (3,3%); G250E (2,2%); M244V (2,2%); Y253H (2,2%). 21 diferentes pacientes apresentaram as mutações: L248V, L384M, K454E, M351T, A350T, N331D, D276G, E453G, F311I, F359C, E281K, H396R, K356A, L91F, M458T, S265G, T272I, T267A, W423R, V379I e Y93C, de forma individual, cada mutação representando 1,1%. Oito pacientes (cada um representando 1,1%) apresentaram mais de uma mutação: E255K+F317L+M351T, K247R+L248V+E255K, T315I+ L248V, Y253H+F317L, A380G+L384P, E255V+F317L, M351T+H129R e F359V+R473Q. 2,2% apresentaram a mutação K275_E276ins. E 9 casos (cada um representando 1,1%) apresentaram as seguintes mutações: Deleção do éxon 7 no gene ABL1; A269T+N414_I418del; M244V e deleção parcial do éxon 7; F317I e deleção do éxon 7; T315I e deleção do éxon 7; A474_C475ins; D363fs; V304Rfs; Y353_K357del. As mutações E355G, M244V, Y253H, L248V, L384M, E453G, H396R, T267A, V379I, M244V + deleção parcial do éxon 7 e V304Rfs estão relacionadas com a resistência ao Imatinibe. As mutações T315I, E255K, F359V, G250E, M351T, D276G, T315I+L248V e T315I + deleção do éxon 7 não são responsivas a Imatinibe e Dasatinibe. E as mutações E255V e F359C estão associadas à resistência à Imatinibe e Nilotinibe. Adicionalmente, as variantes F317L, K454E, A350T, N331D, F311I, E281K, K356A, L91F, M458T, S265G, T272I, W423R, Y93C, E255K+F317L+M351T, K247R+L248V+E255K, E253H+F317L, A380G+L384P, E255V+F317L, M351T+H129R, F359V+R473Q, K275_E276insQ, deleção do éxon 7 no gene ABL1, A269T+N414_I418del, F317I + deleção do éxon 7, A474_C475ins, D363fs e Y353_K357del atualmente possuem significado incerto. No momento estamos com outras investigações com foco na conduta terapêutica para aqueles que apresentem resistência a medicamentos inibidores de quinase de tirosina de primeira, segunda, terceira ou quarta geração.