EXPLORANDO O IMPACTO PROGNÓSTICO E AS FUNÇÕES BIOLÓGICAS DOS GENES RELACIONADOS AO TP53 MUTANT-LIKE EM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Abstract

Objetivo: Na leucemia mieloide aguda (LMA), as mutações no gene TP53 são menos comuns em comparação com outros tipos de câncer (10 - 20%), mas, quando presentes, estão frequentemente associadas a um prognóstico muito ruim. Recentemente, Lee et al. (Blood Cancer Journal 14:80, 2024) relataram uma assinatura genética baseada em 25 genes de pacientes com LMA tipo selvagem para TP53 que se assemelha à assinatura gênica de TP53 mutado (TP53 mutant-like). Notavelmente, pacientes com LMA TP53 mutant-like também exibem um prognóstico ruim. No presente estudo, utilizando a coorte de pacientes com LMA do TCGA (The Cancer Genome Atlas), foram investigados os impactos individuais dos 25 genes associados ao tipo TP53 mutante, e foi identificado um escore de 8 genes capaz de definir grupos de risco mais precisamente do que o risco citogenético e molecular. Materiais e métodos: Foram incluídos pacientes com LMA não-M3 que receberam terapia potencialmente curativa, tinham status TP53 tipo selvagem e dados de RNA-seq da coorte do TCGA (n = 113). A dicotomização da expressão dos genes de interesse foi realizada usando análise de curva ROC e o índice C. A sobrevivência global foi estimada usando o teste log-rank, comparações entre variáveis contínuas foram feitas usando o teste de Mann-Whitney, e comparações entre variáveis categóricas foram feitas usando o teste exato de Fisher e o teste qui-quadrado. A análise diferencial de expressão gênica foi realizada usando o método limma-voom, e processos biológicos foram determinados por Gene Ontology. Um valor de p < 0,05 e/ou FDR < 0,25 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados: Em pacientes com LMA, 8 dos 25 genes associados ao TP53 mutant-like impactaram a sobrevivência global (SNX14, PEAR1, NUDT13, TPRN, UGCG, ACAD10, THBD e ESYT1, todos p < 0,05). Usando os valores da razão de risco proporcional para cada gene, foi criado um escore prognóstico (8-gene TP53 mutant-like). Usando o tercil como ponto de corte, foram definidos três grupos: baixo (sobrevida mediana não atingida), intermediário (19 meses) e alto risco (11,3 meses) (p < 0,0001). Entre as associações clínico-laboratoriais, a predominância de grupos de risco molecular e citogenético favoráveis e desfavoráveis nos grupos intermediário e alto risco do escore 8-gene TP53 mutant-like foram observada (todos p < 0,05). Análises de genômica funcional associaram o alto escore 8-gene TP53 mutant-like com morte celular autofágica, regulação positiva de vias de sinalização e resposta a estímulos. Em contraste, o baixo escore foi associado à regulação do metabolismo de RNA, metabolismo e regulação do ciclo celular (todos FDR < 0,25). Discussão e conclusão: Este estudo amplia as observações iniciais da relevância clínica da assinatura genética TP53 mutant-like em pacientes com LMA e TP53 tipo selvagem, destacando a importância de uma estratificação de risco mais precisa. O escore de 8 genes identificado demonstra potencial para melhorar a previsão dos resultados clínicos na LMA, superando as limitações dos métodos de estratificação atuais. Além disso, os insights sobre os processos biológicos associados a diferentes escores abrem novas avenidas para pesquisa e desenvolvimento de terapias específicas voltadas para melhorar o prognóstico desses pacientes. Apoiado por FAPESP, CNPq e CAPES.