Neurohormonal modulation: The new paradigm of pharmacological treatment of heart failure

Abstract

The current paradigm of medical therapy for heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is triple neurohormonal blockade with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), a beta-blocker (BB) and a mineralocorticoid receptor antagonist (MRA). However, three-year mortality remains over 30%.Stimulation of counter-regulatory systems in addition to neurohormonal blockade constitutes a new paradigm, termed neurohormonal modulation. Sacubitril/valsartan is the first element of this new strategy.PARADIGM-HF was the largest randomized clinical trial conducted in HFrEF. It included 8442 patients and compared the efficacy and safety of sacubitril/valsartan versus enalapril. The primary endpoint was the composite of cardiovascular mortality and hospitalization due to HF, which occurred in 914 (21.8%) patients receiving sacubitril/valsartan and in 1117 (26.5%) patients receiving enalapril (HR 0.8, 95% CI 0.73-0.87, p=0.0000002; NNT 21). Sacubitril/valsartan reduced both primary endpoint components, as well as sudden cardiac death, death due to worsening HF, and death from all causes. Patients on sacubitril/valsartan reported less frequent deterioration of HF and of quality of life, and discontinued study medication less frequently because of an adverse event.PARADIGM-HF demonstrated the superiority of sacubitril/valsartan over enalapril, with a 20% greater impact on cardiovascular mortality compared to ACEIs. Accordingly, in 2016, the European (ESC) and American (ACC/AHA/HFSA) cardiology societies simultaneously issued a class I recommendation for the replacement of ACEIs by sacubitril/valsartan in patients resembling PARADIGM-HF trial participants. Resumo: O paradigma atual da terapêutica médica da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) é o triplo bloqueio neuro-hormonal com inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), bloqueadores beta-adrenérgicos (BB) e antagonistas dos recetores mineralocorticóides (ARM). Contudo, a mortalidade a três anos destes doentes mantém-se superior a 30%.A estimulação de sistemas contra-reguladores em adição ao bloqueio neuro-hormonal constitui um novo paradigma designado por modulação neuro-hormonal. O sacubitril/valsartan é o primeiro passo desta nova estratégia.O PARADIGM-HF foi o maior estudo aleatorizado realizado na ICFEr, tendo incluído 8442 doentes. Comparou a eficácia e segurança do sacubitril/valsartan versus enalapril. O objetivo primário foi o composto mortalidade cardiovascular/hospitalização por IC. Este ocorreu em 914 (21,8%) doentes sob sacubitril/valsartan e 1117 (26,5%) doentes sob enalapril (hazard ratio (HR) 0,8, IC95% [0,73-0,87], p=0,0000002, número de doentes necessário para prevenir um evento [NNT]=21). O sacubitril/valsartan reduziu ambos os componentes do objetivo primário. Diminuiu a morte súbita cardíaca, a devida a agravamento da IC e também a morte por todas as causas. Nos doentes sob sacubitril/valsartan ocorreu menos frequentemente agravamento da IC, deterioração da qualidade de vida e interrupção da medicação em consequência de um efeito adverso.O PARADIGM-HF demonstrou superioridade do sacubitril/valsartan relativamente ao enalapril, sendo o seu efeito sobre a mortalidade cardiovascular 20% superior ao dos IECAs. Assim, as Sociedades Europeia (ESC) e Americanas (ACC/AHA/HFSA) de Cardiologia incluíram, simultaneamente, em 2016 uma recomendação de Classe I para substituição dos IECAs pelo sacubitril/valsartan em doentes com características semelhantes aos participantes do ensaio PARADIGM-HF. Keywords: Heart failure with reduced ejection fraction, Neurohormonal modulation, Angiotensin-receptor neprilysin inhibitor, Sacubitril/valsartan, Cardiovascular mortality, Hospitalization due to heart failure, PARADIGM-HF, Palavras-chave: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, Modulação neuro-hormonal, Inibidor da neprilisina e dos recetores da angiotensina (INRA), Sacubitril/valsartan, Mortalidade cardiovascular, Hospitalização por insuficiência cardíaca, PARADIGM-HF