ANÁLISE DAS ALTERAÇOES DO METABOLISMO DE TIOPURINAS EM UM SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA

Abstract

Introdução: A mercaptopurina (6MP), uma tiopurina, é um dos principais agentes utilizados durante o tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA). A resposta ao medicamento muitas vezes é guiada pela contagem absoluta de neutrófilos, sendo que usualmente neutrófilos abaixo de 300 levam a pausa do tratamento e/ou redução de dose. Mutações germinativas em um ou ambos os genes TPMT (Tiopurina metiltransferase) e NUDT15 (Nudix Hidrolase 15) podem afetar a resposta de um paciente ao 6MP requerendo ajustes de dose por toxicidade hematológica. Objetivos: Analisar a prevalência de alterações dos fenótipos metabólicos da tiopurina em um centro de oncologia pediátrica do Brasil. Metodologia: A Associação de Combate ao Câncer em Goiás por meio de parceria com o Instituto Nacional de Câncer realiza testes farmacogenéticos para tiopurinas. Os testes se baseiam na genotipagem dos polimorfismos TPMT rs1142345, rs1800460 e rs1800462 e NUDT15 rs116855232 através de ensaios de quantificação alélica usando sondas TaqMan e na inferência dos respectivos fenótipos metabólicos. Resultados: Foram analisados os testes farmacogenéticos dos pacientes que tiveram o diagnóstico de LLA no período de junho de 2023 a junho de 2024. Foi constatado que dos vinte e nove pacientes analisados, 3 pacientes (10,3%) tinham fenótipo de metabilizador intermediário com recomendação de redução de dose inicial de tiopurina e ajuste conforme grau de mielossupressão. Destes, dois eram do sexo masculino e uma era do sexo feminino. A idade ao diagnóstico dos pacientes com alteração do fenótipo de metabolização da tiopurina variou entre 6 a 15 anos, com média de 11 anos. Todos os pacientes iniciaram a dose usal de mercaptopurina do protocolo utilizado na instituição (50 a 75 mg/m2) e destes dois necessitaram de dose reduzida de tiopurina por mielossupressão grau IV, com doses que variaram entre 28 e 45 mg/m2. Todos os pacientes com fenótipos intermediários para o metabolismo das tiopurinas encontram-se vivos e estão atualmente em tratamento. Discussão: Os testes de metabolismo da tiopurina se baseiam na genotipagem de polimorfismos em TPMT e NUDT15 e na inferência dos respectivos fenótipos metabólicos. Três fenótipos metabólicos são reconhecidos para cada enzima: Metabolizador normal, intermediário e lento. O reconhecimento do fenótipo permite ajustes direcionados do tratamento ou mesmo redução inicial em alguns casos o que leva a redução da mielossupressão e consequentemente diminui o risco de intercorrências infecciosas e pausas realizadas no tratamento por toxicidade hematológica severa. Conclusão: Os testes farmacogenéticos não são contemplados por códigos do SUS mas são de extrema importância para um tratamento direcionado e preciso, permitindo terapêutica individualizada e diminuindo intercorrências e pausa do tratamento por toxicidade hematológica nos pacientes com LLA.