ANÁLISE LONGITUDINAL DE MARCADORES IMUNOLÓGICOS E ASSOCIAÇÃO COM INIBIDORES ANTI-FATOR VIII EM CRIANÇAS COM HEMOFILIA A GRAVE E MODERADAMENTE GRAVE

Abstract

Introdução/Objetivos: A hemofilia A (HA) é uma doença hemorrágica hereditária caracterizada pela deficiência do fator VIII (FVIII). A reposição de FVIII é a base do tratamento da HA e sua principal complicação é o desenvolvimento de aloanticorpos neutralizantes (inibidor). A indução de tolerância imunológica (IT) é o tratamento disponível para erradicar os inibidores. Os mecanismos imunológicos que levam ao desenvolvimento de inibidores não são totalmente compreendidos. O presente estudo teve como objetivo avaliar longitudinalmente um painel de biomarcadores imunológicos em uma coorte de crianças com HA. Material e métodos: Crianças com HA (CHA) grave e moderadamente grave (FVIII:C <2%) foram incluídas ao diagnóstico em 5 centros tratadores de hemofilia de forma consecutiva. As CHA foram acompanhadas até 75 dias de exposição (DE) ao FVIII ou até desenvolver inibidor. Os seguintes marcadores imunológicos foram testados: imunoglobulina (Ig) total, IgG1, IgG4, interleucina (IL)-2, IL-6, Il-10, IL-4, IL-17, Interferon Gama (INF-g), Fator de Necrose Tumoral (TNF), CXCL9, CCL2, CXCL10, CCL5 e CXL8 ao diagnóstico da HA (T0), aos 75DE ou ao desenvolver inibidor (T1) e ao final da IT nos pacientes que receberam este tratamento (T2). O desfecho da IT foi avaliado conforme falha, sucesso total ou parcial. A diferença das medianas ao longo do tempo foram avaliadas pelo teste de Wilcoxon pareado e as medianas dos grupos para o mesmo momento de coleta foram comparadas pelo Wilcoxon para duas amostras independentes. A taxa de descobertas falsas foi utilizada para correção por múltiplos testes. O nível de significância foi definido em 5%. Resultados: Foram analisadas 108 CHA das quais 32 (29,7%) apresentaram inibidor de alta resposta, sendo então submetidas à IT. Em T1, observou-se concentrações significativamente maiores de IL-2 (p = 0,016), IL-10 (p = 0,035), INF-g (p = 0,035), TNF (p = 0,016) e CCL5 (p = 0,037) nas CHA que tiveram falha à IT versus aquelas com sucesso parcial e estas, por sua vez, níveis maiores do que as CHA com resposta completa. Em T1, as CHA que desenvolveram inibidor apresentaram níveis significativamente menores de IL-6 (p = 0,040) e significativamente maiores de IgG total (0,001) e IgG4 (0,020) anti-FVIII vs aquelas sem inibidor. Discussão: Nesse estudo, os marcadores IL-2, IL-10, TNF, INF-g e CCL5 testados em T1 discriminaram os grupos de sucesso e falha à IT. Assim, esses marcadores são potenciais preditores de resposta à IT. Porém, tendo em vista a natureza exploratória do nosso estudo, investigações futuras devem ser realizadas para confirmar esses resultados. A maior concentração de IgG total e IgG4 em T1 nos pacientes com inibidor corrobora dados da literatura. De acordo com nosso conhecimento, essa é a maior coorte de CHA acompanhadas longitudinalmente com coleta de amostra em diferentes tempos e, principalmente, em T0 (antes da infusão de FVIII). Conclusão: Nossos resultados apontam novos possíveis biomarcadores preditores de resposta à IT em pacientes com HA e inibidor.