Impact of genetic information on coronary disease risk in Madeira: The GENEMACOR study

Abstract

Introduction: Coronary artery disease (CAD), characterized by an atherogenic process in the coronary arteries, is one of the leading causes of death in Madeira. The GENEMACOR (GENEs in MAdeira and CORonary Disease) study sought to investigate the main risk factors – environmental and genetic – and estimate whether a genetic risk score (GRS) improves CAD prediction, discrimination and reclassification. Methods: Traditional risk factors and 33 CAD genetic variants were considered in a case–control study with 3139 individuals (1723 patients and 1416 controls). The multivariate analysis assessed the likelihood of CAD. A multiplicative GRS (mGRS) was created, and two models (with and without mGRS) were prepared. Two areas under receiver operating characteristic curve (area under curve (AUC)) were analyzed and compared to discriminate CAD likelihood. Net reclassification improvement (NRI) and integrated discrimination index (IDI) were used to reclassify the population. Results: All traditional risk factors were strong and independent predictors of CAD, with smoking being the most significant (OR 3.25; p<0.0001). LPA rs3798220 showed a higher CAD likelihood (odds ratio 1.45; p<0.0001). Individuals in the fourth mGRS quartile had an increased CAD probability of 136% (p<0.0001). A traditional risk factor-based model estimated an AUC of 0.73, rising to 0.75 after mGRS inclusion (p<0.0001), revealing a better fit. Continuous NRI better reclassified 28.1% of the population, and categorical NRI mainly improved the reclassification of the intermediate risk group. Conclusions: CAD likelihood was influenced by traditional risk factors and genetic variants. Incorporating GRS into the traditional model improved CAD predictive capacity, discrimination and reclassification. These approaches may provide helpful diagnostic and therapeutic advances, especially in the intermediate risk group. Resumo: Introdução: A doença arterial coronária (DAC), caracterizada pelo processo aterogénico nas coronárias, é das principais causas de morte na Madeira. O Genemacor (GENEs in MAdeira and CORonary Disease) visa investigar os principais fatores de risco, ambientais e genéticos, e estimar se um score de risco genético (SRG) melhora a predição, discriminação e reclassificação da DAC. Métodos: Os fatores de risco tradicionais (FRT) e 33 variantes genéticas associadas à DAC foram considerados num estudo caso-controlo com 3139 indivíduos (1723 doentes e 1416 controlos). A análise multivariada estimou a probabilidade de DAC. Foi elaborado um SRG multiplicativo (SRGm) sendo o poder discriminativo de DAC avaliado em dois modelos, um tradicional e outro com SRG incorporado. A área abaixo da curva ROC (AUC) foi investigada em ambos. Net Reclassification Improvement (NRI) e Integrated Discrimination Index (IDI) foram usados para reclassificar a população. Resultados: Todos os FRT foram preditores para DAC, sendo o tabagismo mais significativo (OR:3,25; p<0,0001). O LPA rs3798220 apresentou maior suscetibilidade para DAC (OR:1,45; p<0,0001). Os indivíduos no quarto quartil do SRGm apresentaram 136% de probabilidade de DAC (p<0,0001). O modelo tradicional estimou uma AUC de 0,73, aumentando para 0,75 após inclusão do SRGm (p<0,0001). O NRI contínuo reclassificou melhor 28,1% da população e o categórico o grupo de risco intermédio. Conclusões: A predição de DAC foi influenciada por FRT e variantes genéticas. O SRG incorporado no modelo tradicional, melhorou a discriminação e reclassificação de DAC. Esta abordagem pode proporcionar um diagnóstico precoce permitindo ajustes terapêuticos individualizados, especialmente no grupo de risco intermédio.

Keywords

• Factores de risco tradicionais para a doença cardiovascular
• Variantes genéticas
• Score de risco genético
• Predição do risco
• Reclassificação
• Doença arterial coronária