EMBO Molecular Medicine (Oct 2014)
The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation
- Anne Abot,
- Coralie Fontaine,
- Mélissa Buscato,
- Romain Solinhac,
- Gilles Flouriot,
- Aurélie Fabre,
- Anne Drougard,
- Shyamala Rajan,
- Muriel Laine,
- Alain Milon,
- Isabelle Muller,
- Daniel Henrion,
- Marine Adlanmerini,
- Marie‐Cécile Valéra,
- Anne Gompel,
- Céline Gerard,
- Christel Péqueux,
- Mélanie Mestdagt,
- Isabelle Raymond‐Letron,
- Claude Knauf,
- François Ferriere,
- Philippe Valet,
- Pierre Gourdy,
- Benita S Katzenellenbogen,
- John A Katzenellenbogen,
- Françoise Lenfant,
- Geoffrey L Greene,
- Jean‐Michel Foidart,
- Jean‐François Arnal
Affiliations
- Anne Abot
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Coralie Fontaine
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Mélissa Buscato
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Romain Solinhac
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Gilles Flouriot
- Institut de Recherche en Santé Environnement et Travail IRSET INSERM U1085 Team TREC Biosit Université de Rennes I Rennes France
- Aurélie Fabre
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Anne Drougard
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Shyamala Rajan
- Department for Cancer Research University of Chicago Chicago IL USA
- Muriel Laine
- Department for Cancer Research University of Chicago Chicago IL USA
- Alain Milon
- CNRS and Université de Toulouse IPBS Toulouse France
- Isabelle Muller
- CNRS and Université de Toulouse IPBS Toulouse France
- Daniel Henrion
- INSERM U1083 CNRS UMR 6214 Université d'Angers Angers France
- Marine Adlanmerini
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Marie‐Cécile Valéra
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Anne Gompel
- APHP Unité de Gynécologie Endocrinienne Université Paris Descartes Paris France
- Céline Gerard
- Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA‐cancer) Université de Liège Liège Belgique
- Christel Péqueux
- Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA‐cancer) Université de Liège Liège Belgique
- Mélanie Mestdagt
- Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA‐cancer) Université de Liège Liège Belgique
- Isabelle Raymond‐Letron
- INP ENVT Université de Toulouse Toulouse France
- Claude Knauf
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- François Ferriere
- Institut de Recherche en Santé Environnement et Travail IRSET INSERM U1085 Team TREC Biosit Université de Rennes I Rennes France
- Philippe Valet
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Pierre Gourdy
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Benita S Katzenellenbogen
- Departments of Molecular and Integrative Biology and Chemistry University of Illinois at Urbana‐Champaign Urbana IL USA
- John A Katzenellenbogen
- Departments of Molecular and Integrative Biology and Chemistry University of Illinois at Urbana‐Champaign Urbana IL USA
- Françoise Lenfant
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- Geoffrey L Greene
- Department for Cancer Research University of Chicago Chicago IL USA
- Jean‐Michel Foidart
- Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA‐cancer) Université de Liège Liège Belgique
- Jean‐François Arnal
- INSERM U1048 Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Université de Toulouse – UPS Toulouse France
- DOI
- https://doi.org/10.15252/emmm.201404112
- Journal volume & issue
-
Vol. 6,
no. 10
pp. 1328 – 1346
Abstract
Abstract Estetrol (E4) is a natural estrogen with a long half‐life produced only by the human fetal liver during pregnancy. The crystal structures of the estrogen receptor α (ERα) ligand‐binding domain bound to 17β‐estradiol (E2) and E4 are very similar, as well as their capacity to activate the two activation functions AF‐1 and AF‐2 and to recruit the coactivator SRC3. In vivo administration of high doses of E4 stimulated uterine gene expression, epithelial proliferation, and prevented atheroma, three recognized nuclear ERα actions. However, E4 failed to promote endothelial NO synthase activation and acceleration of endothelial healing, two processes clearly dependent on membrane‐initiated steroid signaling (MISS). Furthermore, E4 antagonized E2 MISS‐dependent effects in endothelium but also in MCF‐7 breast cancer cell line. This profile of ERα activation by E4, uncoupling nuclear and membrane activation, characterizes E4 as a selective ER modulator which could have medical applications that should now be considered further.
Keywords