IMPACTO DA ASSINATURA GÊNICA ASSOCIADA AO PH-LIKE NOS DESFECHOS CLÍNICOS EM PACIENTES ADULTOS COM LLA-B EM CENÁRIOS DE RECURSOS LIMITADOS

Abstract

Objetivo: O gene de fusão BCR::ABL1 (Ph+) ocorre em cerca de 25% dos casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em adultos. Esse subtipo molecular estava associado a desfechos clínicos ruins antes dos inibidores de tirosina quinase (TKIs). Os TKIs melhoraram significativamente a sobrevida global (SG), a sobrevida livre de eventos (SLE) e as taxas de remissão completa (RC). Adicionar o TKI dasatinibe à quimioterapia aumentou as taxas de resposta molecular completa (RMC) e reduziu as taxas de recaída comparado à quimioterapia isolada. Em 2016, a OMS reconheceu uma nova entidade diagnóstica provisória chamada LLA “semelhante ao Filadélfia” (Ph-like) ou “BCR::ABL1-like”. Esse subtipo de LLA-B, embora com uma assinatura gênica semelhante à LLA Ph+, não possui a proteína de fusão BCR::ABL1. Pacientes com esse subtipo têm desfechos clínicos ruins e mostram rearranjos, mutações e variações no número de cópias de genes relacionados a quinases ou receptores de citocinas, ativando vias JAK2/STAT, ABL1 e RAS. Ensaios clínicos testaram TKIs direcionados a JAK ou ABL na LLA Ph-like, mas um tratamento padrão ainda não foi estabelecido. Identificar pacientes com LLA Ph-like é desafiador e requer metodologias que avaliem a expressão gênica de forma abrangente. Chiaretti et al. (J Haematol. 2018;181(5):642-652) propuseram uma ferramenta de triagem baseada na expressão de 10 genes e um modelo estatístico para identificar pacientes com LLA Ph-like. Material e métodos: Investigamos a expressão de genes relacionados ao Ph-like em amostras de doadores sadios (n = 12) e pacientes adultos com LLA-B (n = 83; Ph+ n = 33 e Ph- n = 50) por PCR quantitativo e sua associação com características clínicas, laboratoriais e desfechos de sobrevivência. Utilizamos o modelo estatístico de Chiaretti et al. para calcular as pontuações. A dicotomização foi feita usando curva ROC, com métricas como área sob a curva (AUC) e índice de Youden, e comparações entre grupos foram realizadas com o teste de Mann-Whitney, teste exato de Fisher ou qui-quadrado, conforme apropriado. As análises de sobrevivência foram conduzidas pelo método Kaplan-Meier e análise de regressão de Cox, com p < 0,05 considerado significativo. Resultados: A expressão gênica de CD97, CD99, CRLF2, IFITM1, IFITM2, NUDT4, SEMA6A, SOCS2 e TP53INP1 foi maior em pacientes com LLA-B comparado a doadores sadios (p < 0,05). A pontuação de 10 genes foi maior em pacientes com LLA-B Ph+ do que em LLA-B Ph- (p < 0,0001). O status Ph+ ou Ph- não previu o prognóstico dos pacientes com LLA-B, mas pontuações de 10 genes mais altas foram associadas a uma sobrevida global reduzida. Em pacientes com LLA-B Ph-, pontuações altas também foram associadas a taxas de sobrevida global mais baixas (p = 0,04). Entre os genes relacionados ao Ph-like, apenas a alta expressão de IGJ foi associada a piores desfechos clínicos. Pontuações mais altas foram associadas a níveis mais baixos de LDH (p < 0,05). No subgrupo LLA-B Ph-, pontuações mais altas correlacionaram-se com menos blastos na medula óssea e níveis mais baixos de LDH (p < 0,05). A pontuação de 10 genes foi um fator prognóstico independente na análise multivariada de regressão de Cox. Discussão e conclusão: A expressão diferencial dos genes avaliados merece investigação adicional devido a suas possíveis implicações para a biologia da doença e alvos terapêuticos. A pontuação baseada em genes Ph-like pode ser uma ferramenta valiosa para a estratificação de risco em cenários de recursos limitados. Apoiado por FAPESP, CAPES, CNPq.