Genetic causes of male infertility: snapshot on morphological abnormalities of the sperm flagellum

Abstract

Résumé Les infertilités masculines dues au phénotype de « flagelles courts » ou « Multiple Morphological Abnormalities of the sperm Flagella » (MMAF), sont caractérisées par une asthénozoospermie quasi totale associée à la présence d’une mosaïque d’anomalies flagellaires correspondant à des flagelles courts, angulés, absent ou de calibre irrégulier. Durant les quatre dernières années, une approche génétique par séquençage d’exome de 78 patients MMAF a permis l’identification de mutations causales dans 7 gènes: DNAH1, CFAP43, CFAP44, CFAP69, FSIP2, WDR66 (CFAP251), AK7, permettant ainsi un diagnostic pour près de 45% des sujets de la cohorte. Ce succès remarquable résulte de la combinaison efficace de technologies de séquençage à haut débit et d’approches complémentaires de validation fonctionnelle des mutations, in vitro et in vivo, dans le modèle murin et les modèles unicellulaires tels que le parasite flagellé T. brucei. De manière importante, les gènes identifiés sont distincts des gènes responsables de Dyskinésie Ciliaire Primitive (DCP), une maladie autosomale récessive associée à des défauts des cils et du flagelle, et leurs mutations induisent par conséquent une infertilité masculine isolée. Dans le futur, ces résultats génétiques vont permettre d’améliorer le diagnostic des infertilités masculines humaines et potentiellement de fournir des corrélations génotype-phénotype, utiles pour le pronostic de la fécondation in vitro par injection intra-cytoplasmique des spermatozoïdes de sujets MMAF. Par ailleurs, les études fonctionnelles de ces nouveaux gènes identifiés, permettront de mieux définir les mécanismes moléculaires et les complexes protéiques impliqués dans l’assemblage et le battement du flagelle.

Keywords

• Male infertility
• Genetic
• MMAF
• Sperm
• CFAP
• WDR