MODULAÇÃO EPIGENÉTICA DE EHMT1/EHMT2 EM LINHAGENS DE MELANOMA E CARCINOMA DE PULMÃO

Abstract

Objetivos: Modificações epigenéticas, incluindo metilação de DNA e modificação de histonas, controlam as expressões gênicas e desempenham um papel crucial durante a tumorigênese. A família histona metiltransferase de EHMT composta por EHMT1 e EHMT2 estão desregulados em vários tipos de câncer, onde essas enzimas parecem desempenhar funções centrais em processos oncogênicos importantes. Nesse trabalho, investigamos a ação da inibição de EHMT1 e EHMT2 por UNC-0646 - um potente inibidor seletivo dessas enzimas - na proliferação e viabilidade celular, morte celular e disfunção mitocondrial em duas linhagens humanas de câncer, uma de melanoma (MEWO) e a outra de carcinoma de pulmão (A549). Material e método: Para isso, usamos UNC0646 nas linhagens, MEWO e A549, por ensaio de MTT para avaliação da proliferação e viabilidade celular. Em seguida, considerando o IC50 e IC75, a morte celular foi determinada por coloração com Anexina V/PI e para avaliação do potencial de membrana mitocondrial foi usado a sonda Rodamina 123. Em ambas as marcações usamos citometria de fluxo. Resultados: A inibição das enzimas EHMT1/EHMT2 demonstrou uma diminuição significativamente na viabilidade das células, Mewo e A549, de uma maneira dependente da dose. Concordante, observamos que a inibição também promoveu despolarização do potencial de membrana mitocondrial e consequentemente a morte celular em ambas as linhagens. Discussão: Corroborando com os achados observados, alguns trabalhos mostraram que a modulação direcionado de EHMT1/EHMT2 levaram também a promoção do apoptose celular para outros tipos de câncer, incluindo câncer de mama, glioblastoma, LLC, LLA e câncer de bexiga. Conclusão: Sendo assim, estes resultados indicam claramente que a inibição de EHMT1/EHMT2 promove a morte celular de células cancerígenas. Indicando que essas histonas metiltransferases podem ser um alvo epigenético para o tratamento do carcinoma de pulmão e melanoma maligno.