MECANISMOS DE RESISTÊNCIA NO TRATAMENTO DA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE CÉLULAS B: UMA REVISÃO

Abstract

Objetivos: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer mais comum na população pediátrica, a LLA pediátrica pode ser de linhagem linfoide B ou T, representando respectivamente 85% e 15% dos casos. A taxa de recidiva dos pacientes tratados de forma conservadora é de aproximadamente 20%, com cerca de 10% dos pacientes possuindo quadros incuráveis. Assim, este trabalho visa descrever os diferentes mecanismos de resistência terapêutica na LLA tipo B pediátrica presentes na literatura. Metodologia: : A revisão foi feita na base de dados do PubMed, com inclusão de revisões sistemáticas e de literatura, estudos clínicos e editoriais publicados em língua inglesa nos últimos 5 anos. As publicações foram selecionadas a partir das palavras-chave: (B cell OR B-ALL) AND resistance AND (antibody OR surface) AND relapse AND (immunotherapy OR CAR-T). Identificados 71 artigos no PubMed, foram selecionados 4 por apresentarem o tema relacionado a fatos historicos relevantes para o objetivo deste projeto revisional. Resultados: Em casos refratários, o sucesso das imunoterapias no tratamento da leucemia aguda de células B é altamente dependente da elevada expressão das subunidades CD19, CD20 e CD22. No entanto, a resistência leucêmica tem sido um fator importantíssimo no desenvolvimento de novas terapias, assim, os pacientes com LLA-B resistentes desenvolveram CD19 e CD22 negativos e, em casos mais raros, passaram pela mudança de linhagem para leucemia mieloide aguda. As terapias atuais se concentram em forçar a expressão dos antígenos ou por terapias duplo alvo. Discussão: Os mecanismos de resistência às terapias dividem-se em dois grupos principais: resistência leucêmica inata à imunoterapia e resistência do sistema imunológico. O maior fator desencadeante para a resistência leucêmica inata à imunoterapia consiste no fato de que os alvos bioquímicos desse tipo de tratamento estão restritos aos antígenos: CD19, na maioria dos casos, e CD22. O padrão dominante de recaída é a remodelação antigênica, resultando em perda quase total de CD19 após a utilização dos tratamentos imunobiológicos. Menos frequentemente, mecanismos de resistência eficazes para o tratamento da LLA-B, são a regulação negativa do antígeno CD19 após a terapia específica, e os eventos mutacionais associados à mudança de linhagem celular ou à downmodulação do antígeno alvo alternativo CD22. Atualmente, têm sido desenvolvidas abordagens terapêuticas de dupla segmentação, a fim de que ambos alvos não sejam esgotados simultaneamente. No que tange à resistência do sistema imunológico, tem-se o aumento de células T reguladoras (Treg) como restringentes dos resultados do blinatumomab, a rejeição imunológica que desafia a persistência das células T receptoras quiméricas de antígeno (CAR-T) circulantes e a incapacidade de fabricação de um produto completamente autólogo, pois alguns subgrupos de pacientes não conseguem alcançar produções bem sucedidas. Conclusão: Assim, cerca de 20% dos pacientes pediátricos com LLA do tipo B apresentaram recidivas, cujas principais formas de resistência são a leucêmica inata, caracterizada pelo esgotamento dos antígenos alvo a partir de remodelação antigênica ou mudança de linhagem, e a do sistema imunológico, por rejeição de CAR-T e aumento de Treg, não foram encontrados ainda métodos eficientes de evasão dessa resistência.