MODULAÇÃO EPIGENÉTICA NO GENE FATOR DE CRESCIMENTO DE FIBROBLASTO 17 (FGF17) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

Abstract

Introdução: A Síndrome Mielodisplásica (SMD) compreende um grupo heterogêneo de doenças clonais de origem nas células tronco pluripotente. A SMD é caracterizada por uma Medula Óssea (MO) displásica, ineficiência no processo de hematopoese, apoptose intramedular aumentada e citopenias no sangue periférico. Cerca de 10% a 40% dos pacientes têm propensão para transformação leucêmica principalmente para Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Na faixa pediátrica a SMD é considerada rara, representando de 2% a 4% de todas as neoplasias hematológicas pediátricas. A SMD pediátrica (SMD-p) apresenta uma etiopatogenia distinta dos pacientes adultos. A SMD é considerada um modelo ideal para estudos epigenéticos, contudo, pouco se sabe sobre o papel dessas alterações no grupo pediátrico. Dentro das alterações epigenéticas, a metilação têm sido a melhor compreendida, principalmente no contexto das regiões promotoras de genes associados ao desenvolvimento, proliferação e controle do ciclo celular. O gene do fator de crescimento de fibroblasto 17 (FGF17) faz parte da grande família dos fatores de crescimento que desempenham papéis importantes na progressão de tumores sólidos. Entretanto, seu papel nas neoplasias hematológicas ainda precisa ser elucidado. Até o presente momento, não há nenhum estudo que tenha avaliado o perfil de metilação do corpo gênico de FGF17 e seu possível papel na SMD-p. Objetivo: Analisar o perfil de metilação do corpo gênico de FGF17 em pacientes com SMD-p e correlacionar com as características citogenéticas e clínicas. Metodologia: A análise citogenética foi realizada em 58 amostras de MO de pacientes com SMD-p através do bandeamento G. A análise do perfil de metilação do corpo gênico de FGF17 foi realizada por pirosequenciamento e como controle utilizamos 9 amostras de MO de doadores pediátricos para o transplante. Resultados: A Citopenia Refratária da Infância (CRI) foi o subtipo mais frequente (62,1%). Alterações citogenéticas foram observadas em 58,6% dos pacientes. O pirosequenciamento dos 4 sítios CpGs do corpo gênico de FGF17 mostrou que os pacientes apresentavam um perfil de metilação heterogêneo em relação aos controles. A hipermetilação foi observada associada com cariótipo anormal em relação aos controles (p = 0,04). Pacientes com SMD/LMA apresentaram hipermetilação de FGF17 em relação aos controles (p = 0,01) e aos pacientes com CRI (p = 0,02). A evolução da SMDp para LMA foi observada em 45% (26/58) e esteve associada a hipermetilação do gene FGF17 (p = 0,03). Discussão: Estudos vêm apontando a importância da metilação do DNA fora da região promotora. Demostrando que a metilação no corpo gênico pode afetar a progressão do tumor levando a um aumento de expressão dos genes. Nosso estudo foi o pioneiro ao verificar o perfil de metilação no corpo gênico de FGF17 em pacientes com SMD-p. O FGF17 atua como regulador de vias como PI3K-Akt, MAPK, Ras, Rap1 e mTOR, a ativação dessas vias ativação contribui para inibição da apoptose, progressão do ciclo celular e proliferação celular. O perfil de metilação do gene FGF17 em SMD-p foi heterogêneo, contudo, pacientes com subtipos mais avançados, alterações citogenéticas e que evoluíram para LMA apresentam hipermetiladas. Dessa forma, nossos resultados sugerem que a hipermetilação do corpo gênico de FGF17 pode estar contribuindo para o prognostico desfavorável e evolução da SMD-p. Conclusão: A hipermetilação do corpo gênico de FGF17 está associada alterações citogenéticas, subtipos avançados e evolução para LMA.