Cell Reports (Nov 2017)
Pancreatic Adenocarcinoma Therapeutic Targets Revealed by Tumor-Stroma Cross-Talk Analyses in Patient-Derived Xenografts
- Rémy Nicolle,
- Yuna Blum,
- Laetitia Marisa,
- Celine Loncle,
- Odile Gayet,
- Vincent Moutardier,
- Olivier Turrini,
- Marc Giovannini,
- Benjamin Bian,
- Martin Bigonnet,
- Marion Rubis,
- Nabila Elarouci,
- Lucile Armenoult,
- Mira Ayadi,
- Pauline Duconseil,
- Mohamed Gasmi,
- Mehdi Ouaissi,
- Aurélie Maignan,
- Gwen Lomberk,
- Jean-Marie Boher,
- Jacques Ewald,
- Erwan Bories,
- Jonathan Garnier,
- Anthony Goncalves,
- Flora Poizat,
- Jean-Luc Raoul,
- Veronique Secq,
- Stephane Garcia,
- Philippe Grandval,
- Marine Barraud-Blanc,
- Emmanuelle Norguet,
- Marine Gilabert,
- Jean-Robert Delpero,
- Julie Roques,
- Ezequiel Calvo,
- Fabienne Guillaumond,
- Sophie Vasseur,
- Raul Urrutia,
- Aurélien de Reyniès,
- Nelson Dusetti,
- Juan Iovanna
Affiliations
- Rémy Nicolle
- Programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT), Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
- Yuna Blum
- Programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT), Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
- Laetitia Marisa
- Programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT), Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
- Celine Loncle
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Odile Gayet
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Vincent Moutardier
- Hôpital Nord, Marseille, France
- Olivier Turrini
- Aix Marseille Université, Marseille, France
- Marc Giovannini
- Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
- Benjamin Bian
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Martin Bigonnet
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Marion Rubis
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Nabila Elarouci
- Programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT), Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
- Lucile Armenoult
- Programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT), Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
- Mira Ayadi
- Programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT), Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
- Pauline Duconseil
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Mohamed Gasmi
- Hôpital Nord, Marseille, France
- Mehdi Ouaissi
- Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
- Aurélie Maignan
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Gwen Lomberk
- Division of Research, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA
- Jean-Marie Boher
- Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
- Jacques Ewald
- Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
- Erwan Bories
- Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
- Jonathan Garnier
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Anthony Goncalves
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Flora Poizat
- Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
- Jean-Luc Raoul
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Veronique Secq
- Hôpital Nord, Marseille, France
- Stephane Garcia
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Philippe Grandval
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Marine Barraud-Blanc
- Hôpital de la Timone, Marseille, France
- Emmanuelle Norguet
- Hôpital de la Timone, Marseille, France
- Marine Gilabert
- Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France
- Jean-Robert Delpero
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Julie Roques
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Ezequiel Calvo
- Centre Génomique du Centre de Recherche du CHUL Research Center, Ville de Québec, QC, Canada
- Fabienne Guillaumond
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Sophie Vasseur
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Raul Urrutia
- Division of Research, Department of Surgery, Genomic Sciences and Precision Medicine Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA
- Aurélien de Reyniès
- Programme Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT), Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
- Nelson Dusetti
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- Juan Iovanna
- Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France
- DOI
- https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.11.003
- Journal volume & issue
-
Vol. 21,
no. 9
pp. 2458 – 2470
Abstract
Preclinical models based on patient-derived xenografts have remarkable specificity in distinguishing transformed human tumor cells from non-transformed murine stromal cells computationally. We obtained 29 pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) xenografts from either resectable or non-resectable patients (surgery and endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspirate, respectively). Extensive multiomic profiling revealed two subtypes with distinct clinical outcomes. These subtypes uncovered specific alterations in DNA methylation and transcription as well as in signaling pathways involved in tumor-stromal cross-talk. The analysis of these pathways indicates therapeutic opportunities for targeting both compartments and their interactions. In particular, we show that inhibiting NPC1L1 with Ezetimibe, a clinically available drug, might be an efficient approach for treating pancreatic cancers. These findings uncover the complex and diverse interplay between PDAC tumors and the stroma and demonstrate the pivotal role of xenografts for drug discovery and relevance to PDAC.
Keywords
- patient-derived xenograft
- pancreatic ductal adenocarcinoma
- genomics
- transcriptomics
- molecular subtypes
- tumor microenvironment