Contribution of phosphorus and PTH to the development of cardiac hypertrophy and fibrosis in an experimental model of chronic renal failure

Abstract

Background and objective: Adequate serum phosphorus levels in patients with chronic kidney disease is essential for their clinical management. However, the control of hyperphosphatemia is difficult because is normally associated with increases in serum PTH. In the present study, the effects of hyperphosphatemia, in the presence of elevated and normal PTH, on cardiac inflammation, hypertrophy and fibrosis in an experimental renal failure model were analyzed. Materials and methods: 4 groups of rats were formed. Two groups underwent total parathyroidectomy (PTx). Rats with Ca <7.5 mg/dL and PTH < 50 pg/mL underwent 7/8 nephrectomy (CRF) and a subcutaneous pellet was placed that releases PTH 1-34 (5 µg/kg/day). One group received a diet with normal P (NP) (CRF + PTx + rPTH + NP group) and another with a high P diet (0.9% - HP) (CRF + PTx + rPTH + HP group). Other 2 groups that only had CRF received NP (CRF + NP) and HP (CRF + HP) diet. A SHAM group for nephrectomy and parathyroidectomy was also added. After 14 weeks the rats were sacrificed. Results: The groups with a diet high in phosphorus (CRF + H A and CRF + PTx + rPTH + HP) had a significant reduction in creatinine clearance and also in body weight with an increase in serum phosphorus regardless of parathyroidectomy, but not serum levels of calcium, FGF23 and calcitriol that were 2–3 times higher in the group with secondary hyperparathyroidism (CRF + HP).The diameter of the cardiomyocytes was greater in the CRF + HP group, while parathyroidectomy (CRF + PTx + rPTH + HP) significantly reduced them, despite the high and similar serum phosphorus values. TNF-α, Adam17 and cardiac fibrosis at the histological and molecular level showed a similar pattern with increases in the group with severe secondary hyperparathyroidism (CRF + HP). Conclusions: Hyperphosphatemia confirmed its importance in the genesis of secondary hyperparathyroidism, but also of kidney damage that was independent of PTH levels. However, inflammation, fibrosis, and cardiomyocyte growth were more closely related to PTH levels, since in the presence of similar severe hyperphosphatemia, parathyroidectomy reduced the values ​​of inflammatory parameters, cardiac hypertrophy, and fibrosis. Resumen: Antecedentes y objetivo: Mantener niveles adecuados de fósforo sérico en el paciente con enfermedad renal crónica es fundamental para su correcto manejo clínico. Sin embargo resulta difícil su control de forma aislada porque normalmente se asocian con aumentos séricos de PTH. En el presente estudio se analizaron los efectos de la hiperfosfatemia aislada, en presencia de PTH elevada y normal, sobre la inflamación, hipertrofia y fibrosis cardiaca en un modelo de insuficiencia renal experimental. Materiales y métodos: Se formaron 4 grupos de ratas. A dos grupos se les realizó paratiroidectomía total (PTx). A las ratas con Ca < 7,5 mg/dL y PTH < 50 pg/mL se les realizó nefrectomía 7/8 (IRC) y se les colocó un pellet subcutáneo que libera PTH 1-34 (5 µg/kg/día). Un grupo recibió dieta con P normal (PN) (grupo IRC + PTx + rPTH + PN) y otro dieta con P alto (0,9%-PA) (grupo IRC + PTx + rPTH + PA). Otros 2 grupos que solo tenían IRC recibieron dieta PN (IRC + PN) y PA (IRC + PA). Se añadió también un grupo SHAM para nefrectomía y paratiroidectomía. Tras 14 semanas las ratas fueron sacrificadas. Resultados: Los grupos con dieta alta en fósforo (IRC + PA e IRC + PTx + rPTH + PA) tuvieron una reducción significativa del aclaramiento de creatinina y también del peso corporal con un aumento del fósforo sérico independientemente de la paratiroidectomía, pero no así los niveles séricos de calcio, FGF23 y de calcitriol que fueron 2–3 veces superiores en el grupo con hiperparatiroidismo secundario (IRC + PA). El diámetro de los cardiomiocitos fue superior en el grupo IRC + PA, mientras la paratiroidectomía (IRC + PTx + rPTH + PA) los redujo significativamente, a pesar de los elevados y similares valores de fósforo sérico. El TNF-α, Adam17 y la fibrosis cardiaca a nivel histológico y molecular mostraron un patrón similar con aumentos en el grupo con hiperparatiroidismo secundario severo (IRC + PA). Conclusiones: La hiperfosfatemia confirmó su importancia en la génesis del hiperparatiroidismo secundario, pero también del daño renal que fue independiente de los niveles de PTH. Sin embargo, la inflamación, fibrosis y crecimiento de cardiomiocitos guardaron una mayor relación con los niveles de PTH ya que en presencia de hiperfosfatemia severa similar, la paratiroidectomía redujo los valores de los parámetros inflamatorios, de hipertrofia y fibrosis cardiaca.

Keywords

• Fósforo
• PTH
• Hipertrofia cardiaca
• Fibrosis cardiaca
• Daño renal
• Inflamación