Letrozole and zoledronic acid changed signalling pathways involved in the apoptosis of breast cancer cells

Abstract

الملخص: أهداف البحث: يلعب هرمون الاستروجين دورا رئيسا في تطور أورام الثدي. وفقا لذلك، تُستخدم مثبطات الأروماتاز (مثل الليتروزول) على نطاق واسع في علاج سرطان الثدي عن طريق تثبيط إنزيم الأروماتاز الذي يحول الأندروجين إلى هرمون الاستروجين مما يؤدي إلى إنخفاض مستوى هرمون الاستروجين. وكذلك فإن هرمون الاستروجين له دور كبير في سلامة كتلة العظام، ويمنع هشاشه العظام لدى النساء. لذلك استخدام البايفوسفونيت (مثل حمض الزوليدرونيك) مع الليتروزول من أجل أن يقلل من هشاشة العظام لدى المرضي الذين يعالجون بمثبطات الأروماتاز. في هذه الدراسة، تم فحص التأثير المضاد للسرطان لكلا من الليتروزول وحمض الزوليدرونيك لعلاج سرطان الثدي البشري وتقليل حدوث هشاشة العظام. طرق البحث: تم استخدام كيمياء الخلايا المناعية والتقنيات المناعية لقياس مستوي البروتين في هذه الدراسة. النتائج: وجد أن الليتروزول ثبط النمو الخلوي بتركيز ٥٠٪ من الخلايا لـكل من الخلايا المدروسة عند تركيز ٧٠± ٠.٠٠١ و١٤٠±٠.٠٠١ نانومولار، على التوالي، في حين ثبط حمض الزوليدرونيك النمو الخلوي عند ٥٠± ٠.٠٠٥ و١٥٠ ± ٠.٠٠٤ ميكرومولار لخطوط الخلايا المدروسة، على التوالي. ومن المثير للاهتمام أن استخدام الليتروزول مع حمض الزوليدرونيك سويا قد خفف من التعبير البروتيني لبروتين تحويل الإشارة وتنشيط النسخ، بينما لوحظ زيادة ملحوظة في مستوي التعبير البروتيني للبروتين المسئول عن تنظيم انقسامات الخلايا المدروسة. بالإضافة إلى ذلك، لقد كان هناك زيادة ملحوظة في التواجد النووي لبروتين المسئول عن تنظيم انقسامات الخلايا بعد علاج الخلايا لمدة ٢٤ ساعة بالليتروزول مقارنة بالخلايا الضابطة. وعلى الجانب الاخر، كان هناك انخفاض في التواجد النووي لبروتين تحويل الإشارة وتنشيط النسخ الذي يمكن أن يكون هدفا جذابا يمكن استخدامه للعلاج وتثبيط انتشار وتطور سرطان الثدي. الاستنتاجات: يمكن استنتاج أن العلاج باستخدام كلا من الليتروزول وحمض الزوليدرونيك قد عزز من الموت المبرمج للخلايا السرطانية المستخدمة بجانب تثبيط نموها. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون هذا المزيج مفيدا في علاج سرطان الثدي بجانب الحفاظ على سلامة العظام في حالة جيدة لدى النساء المصابات بسرطان الثدي. Abstract: Objectives: Oestrogen plays a key role in the development of breast malignancies. Therefore, aromatase inhibitors (e.g. letrozole [LTZ]) are widely used in the treatment of breast cancer. On the other hand, oestrogen is important to the integrity of bone mass. Research has shown that zoledronic acid (ZLA) may prevent osteoporosis. Therefore, the present research aims to investigate the effect of a combination of LTZ and ZLA in the treatment of breast cancer and in reducing osteoporosis in patients with breast cancer. Methods: We used immunocytochemistry and Western immunoblotting techniques in this study. Results: We observed that LTZ inhibited cellular growth of Michigan Cancer Foundation-7 (MCF-7) and T-47D at IC50 (70 ± 0.001) and (140 ± 0.004) nM, respectively, whereas ZLA inhibited cellular growth at IC50 (50 ± 0.005) μM and (150 ± 0.004) μM for MCF-7 and T-47D cell lines, respectively. Interestingly, the LTZ and ZLA combination down-regulated the protein expression of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and up-regulated BRCA1 protein expression in both cell lines. Moreover, a notable enhancement in the nuclear localisation of the BRCA1 protein was obtained after treatment of T-47D cells with LTZ for 24 h compared to the control cells. In contrast, there was a reduction in the nuclear localisation of STAT3 protein, which could be an attractive target for inhibition of breast cancer proliferation and progression. Conclusion: Our study has shown that a combination of LTZ and ZLA enhanced apoptosis and inhibited growth of both breast cancer cell lines. This combination can be used to maintain bone integrity in women with breast cancer.

Keywords

• Aromatase inhibitors
• Apoptosis
• Breast cancer
• Letrozole
• Zoledronic acid