NEUROTOXICIDADE POR ADMINISTRAÇÃO DE METOTREXATE NA INFÂNCIA: UM RELATO DE CASO

Abstract

Objetivo: Relato de caso de paciente portadora de leucemia linfocítica aguda pré-B (LLA pB), que apresentou quadro de neurotoxicidade associada à administração de metotrexate (MTX) intravenoso (IV) e intratecal (IT). Relato de caso: I.C.I.S., 12 anos, diagnóstico de LLA pB, internada 7 dias após término de MTX IV em alta dose (5g/m²) e IT 12 mg, apresentou parestesia em membro superior direito, fasciculações em lábio e afasia flutuante, sem demais sintomas. Negou uso de medicamentos para remissão do quadro, que ocorreu espontaneamente. Realizada tomografia de crânio de urgência para afastar isquemia cerebral, sem alterações, além de dosagem de eletrólitos, também sem alterações. Paciente foi mantida em observação com seguimento laboratorial de eletrólitos, com remissão completa dos sintomas em 3 dias, sendo aventada hipótese diagnóstica de neurotoxicidade por MTX. Realizada ressonância magnética de crânio antes da liberação do próximo bloco de MTX, 3 semanas após o bloco anterior, que evidenciou imagem ovalada em substância cinzenta. Equipe optou pela utilização de aminofilina profilática pré-infusão de MTX e pela maior diluição do MTX IT, e não houve novas intercorrências nos blocos seguintes. Discussão: O MTX é um dos quimioterápicos mais utilizados no tratamento da LLA, sendo um inibidor da síntese de purinas, estimulando a apoptose celular pela liberação de adenosina e demais citocinas inflamatórias. Neurotoxicidade associada à administração de metotrexate é um evento raro, e ocorre sobretudo em regimes terapêuticos que empregam alta dose de MTX IV (doses superiores a 500 mg/m²), e mais raramente associado à administração IT da droga. A incidência é de 3-7%. A definição do quadro é início agudo/subagudo de sintomas neurológicos, que se instaura 14-21 diasapós a administração do MTX, sendo um diagnóstico de exclusão. Fatores de risco associados são idade acima de 10 anos, fase do tratamento e de possíveis interações com administração de ciclofosfamida e citarabina. O efeito neurotóxico também pode ser maximizado durante a infusão IV e IT concomitantes. Geralmente, é um evento autolimitado, com risco de recorrência em reexposição de 7-24%. Todavia, a omissão das profilaxias IT aumentou o risco de recaída da doença no sistema nervoso central. Dessa maneira, não há uma orientação formal para a descontinuação do MTX IT/IV em casos de neurotoxicidade, cabendo aos serviços ponderar o risco/benefício da administração da droga. Os estudos confrontaram os episódios de neurotoxicidade com a obtenção de imagem radiológica cerebral por ressonância nuclear magnética, com graduação da leucoencefalopatia. Entretanto, a presença de leucoencefalopatia radiológica não se correlaciona à intensidade de manifestações clínicas. Não existe, até o presente momento, descrição de tratamento específico para a neurotoxicidade. Alguns estudos sugerem também a aminofilina como potencial agente profilático, devido ao mecanismo de ação do MTX, que envolve aumento do acúmulo de adenosina como fator pró-inflamatório. Assim, o uso de antagonista do receptor de adenosina, como a aminofilina, poderia atuar como mediador nesse cenário. Conclusão: O MTX é um dos prinicipais quimioterápicos na LLA, sendo a neurotoxicidade um evento adverso raro e autolimitado. Assim, não há contraindicação à reexposição ao MTX, devido ao risco-benefício da omissão dessa droga no tratamento da LLA. As estratégias para prevenção e tratamento ainda possuem embasamento escasso na literatura.