Nefrología (English Edition) (Sep 2023)
Association of the rs5186 polymorphism of the AGTR1 gene with decreased eGFR in patients with type 2 diabetes from Mexico City
Abstract
Background: Early biomarkers search for Diabetic Kidney Disease (DKD) in patients with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM), as genetic markers to identify vulnerable carriers of the disease even before Glomerular Filtration Rate (GFR) decline or microalbuminuria development, has been relevant during the last few years.The rs5186 (A116C) polymorphism of the Angiotensin II Receptor Type I gene (AGTR1), has been associated to multiple effects of renal injury risk, commonly detected in patients with Diabetes Mellitus (DM). It has been described that rs5186 could have an effect in stability proteins that assemble Angiotensin II Receptor Type I (AT1), modifying its action, which is why it should be considered as a risk factor for Chronic Kidney Disease (CKD), characterized by a GFR progressive reduction. Even though, the association between rs5186 AGTR1 gene polymorphism and DKD in patients with T2DM has been controversial, inconclusive, and even absent. This disputable issue might be as a result of association studies in which many and varied clinical phenotypes included are contemplated as CKD inductors and enhancers. Although, the sample sizes studied in patients with T2DM are undersized and did not have a strict inclusion criteria, lacking of biochemical markers or KDOQI classification, which have hindered its examination. Objective: The aim of our study was to establish an association between rs5186 AGTR1 gene polymorphism and GFR depletion, assessed as a risk factor to DKD development in patients with T2DM. Methods: We analyzed 297 not related patients with T2DM, divided into 221 controls (KDOQI 1) and 76 cases (KDOQI 2). Arterial pressure, anthropometric and biochemical parameters were measured. rs5186 of AGTR1 genotyping was performed by TaqMan assay real-time PCR method. Allele and genotype frequencies, and Hardy-Weinberg equilibrium were measured. Normality test for data distribution was analyzed by Shapiro-Wilk test, variable comparison by Student’s t-test for continuous variables, and Chi-squared test for categorical variables; ANOVA test was used for mean comparison of more than two groups. Effect of rs5186 to DKD was estimated by multiple heritability adjustment models for risk variables of DKD. Statistical significance was indicated by p < 0.05. Data was analyzed using Statistical Package STATA v11 software. Results: Dominant and Over-dominant models showed a likelihood ratio to GFR depletion of 1.89 (1.05−3.39, p = 0.031) and 2.01 (1.08−3.73, p = 0.023) in patients with T2DM. Risk factor increased to 2.54 (1.10−5.89) in women in Over-dominant model. Conclusion: In clinical practice, most of nephropathies progress at a slow pace into a total breakdown of renal function, even asymptomatic. This is the first study, reporting that rs5186 polymorphism of AGTR1 gene contribution to GFR depletion, and this could be evaluated as a predisposing factor for DKD in patients with T2DM. Resumen: Antecedentes: La búsqueda de biomarcadores tempranos de Enfermedad Renal Diabética (ERD) en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2) como los marcadores genéticos para identificar pacientes vulnerables de la enfermedad incluso antes de la presencia de una disminución de la Estimación de Tasa de Filtrado Glomerular (TFGe) o presencia de microalbuminuria ha cobrado importancia en los últimos años.El polimorfismo rs5186 (A1166C) presente en el gen Receptor Tipo 1 de la Angiotensina II (AGTR1) ha sido asociado a distintos efectos del riesgo de daño renal que suelen estar presentes en pacientes con Diabetes Mellitus (DM). Se ha descrito que el rs5186 podría influir en la estabilidad de las proteínas que conforman al Receptor de la Angiotensina II Tipo 1 (AT1) alterando su actividad, por lo que podría ser considerado como un factor de riesgo a Enfermedad Renal Crónica (ERC) caracterizada por una disminución progresiva de la TFG. Sin embargo, la asociación del polimorfismo rs5186 del gen AGTR1 con ERD en pacientes con DMT2 ha sido controversial, no concluyente, incluso nula. Las controversias podrían ser debidas a que los estudios de asociación y estimación del riesgo del rs5186 previamente reportados incluyen distintos fenotipos clínicos considerados como inductores y potenciadores de ERC, además, los tamaños de las muestras analizadas en pacientes con DMT2 eran pequeñas y no tenían un control estricto en su inclusión, careciendo incluso de marcadores bioquímicos o estadificación KDOQI que han dificultado su análisis. Objetivo: Determinar la asociación del rs5186 del gen AGTR1 con la disminución de TFGe considerada como riesgo al desarrollo de ERD en pacientes con DMT2. Material y métodos: Se analizaron 297 pacientes con DMT2 no emparentados, divididos en 221 controles (KDOQI 1) y 76 casos (KDOQI 2). Se determinaron parámetros de presión arterial, antropometría y bioquímicos. El genotipado del rs5186 del gen AGTR1 se realizó por PCR en tiempo real con uso de sondas TaqMan. Se determinaron frecuencias alélicas, genotípicas y equilibrio de Hardy-Weinberg. El análisis del comportamiento de los datos se determinó con Shapiro–Wilk, la comparación de las variables por t de Student para variables continuas, y chi-cuadrada (x2) para variables categóricas; se usó prueba ANOVA para comparación de medias de más de dos grupos. El efecto del rs5186 a disminución de TFGe se realizó por distintos modelos de herencia ajustados por variables de riesgo a ERD. Se consideró un valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo. Se utilizó el software Statistical Package STATA v11. Resultados: Los modelos dominante y sobredominante mostraron un riesgo a la disminución de la TFGe de 1.89 (1.05−3.39, p = 0.031) y 2.01 (1.08−3.73, p = 0.023) en pacientes con DMT2. El riesgo aumentó a 2.54 (1.10−5.89) en el modelo Sobre dominante en mujeres. Conclusión: En la práctica clínica, la mayoría de las nefropatías progresan lentamente hacia la pérdida definitiva de la función renal, cursando incluso asintomáticas. El presente estudio es el primero en reportar una contribución del rs5186 del gen AGTR1 con una disminución de la TFGe y podría ser considerado como un riesgo a ERD en pacientes con DMT2.
