VALOR PROGNÓSTICO E ASSOCIAÇÕES CLÍNICO-PATOLÓGICAS DE PDSS2, DERL1, CUL2, GRP75 E SMAD4 EM LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B

Abstract

Objetivo: O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é a forma mais comum de linfoma não-Hodgkin. Apesar dos avanços terapêuticos, uma parcela importante dos pacientes não responde adequadamente ao tratamento padrão, sendo necessário identificar novos marcadores que possam orientar abordagens personalizadas e ajudar a esclarecer os mecanismos moleculares do LDGCB. Portanto, o objetivo desse estudo é investigar o valor prognóstico dos marcadores PDSS2, DERL1, CUL2, GRP75 e SMAD4 no LDGCB, considerando suas funções de supressão tumoral ou oncogênese descritas em outras neoplasias. Além disso, relacioná-los com características clinicopatológicas e outros marcadores já consolidados na literatura (TP53, MYC, BCL2, BCL6, EZH2 e Ki-67). Métodos: Amostras e dados clínicos de 139 casos de LDGCB foram obtidas dos arquivos do Instituto do Câncer do Ceará, englobando o período de 2012 a 2017, com a aprovação do conselho de ética. O algoritmo de Hans foi utilizado para determinação do fenótipo de centro germinativo (CG) ou de não-centro germinativo (nCG). Microarranjos de tecidos foram confeccionados com áreas representativas dos tumores para realização de imuno-histoquímica. As análises estatísticas foram feitas utilizando o programa Jamovi 2.3. Para comparações qualitativas foi utilizado o teste de qui quadrado e para análises de sobrevida o teste logrank. Resultados: O gênero masculino foi discretamente predominante (53%), sendo a mediana da idade 61 anos e 75 amostras foram classificadas como CG (54%) e 64 como nCG (46%). O tratamento mais utilizado foi o R-CHOP, com 94 pacientes. Na análise de sobrevida, nenhum marcador demonstrou resultados estatisticamente significativos, assim como na diferença da resposta ao R-CHOP. SMAD4 foi associado a uma maior chance de sintomas B (p = 0,02) e a positividade para GRP75 a um maior risco de estadiamento avançado (III e IV, p = 0,03). Em relação às amostras de subtipo CG, PDSS2 teve associação com CUL2 (p < 0,01) e com GRP75 (p < 0,01). Adicionalmente, CUL2 apresentou relação com GRP75 (p < 0,01) e com SMAD4 (p = 0,02), GRP75 com EZH2 (p = 0,03) e SMAD4 com BCL2 (p = 0,04). No grupo nCG, CUL2 foi relacionado com PDSS2 (p = 0,04), com DERL1 (p < 0,01) e com GRP75 (p < 0,01), PDSS2 com SMAD4 (p < 0,01) e GRP75 com a superexpressão de TP53 (p = 0,01). Discussão: Relações clínico-patológicas relevantes foram identificadas com os marcadores propostos. Uma possível explicação para a associação de SMAD4 com sintomas B é seu papel como segundo mensageiro na via de TGF-β, sugerindo uma ligação entre a ativação dessa via inflamatória e a manifestação desses sintomas em LDGCB. GRP75 foi descrito por outros estudos como indutor de crescimento celular e de metástase, sendo, de acordo com nossos resultados, um possível marcador de progressão de LDGCB. Ademais, foram observadas diferenças entre os fenótipos CG e nCG. Nesse aspecto, em CG, PDSS2 se relaciona com CUL2 e GRP75, enquanto em nCG, com CUL2 e SMAD4. CUL2 interage também com GRP75 e SMAD4 em CG, mas com DERL1 e GRP75 em nCG. GRP75 se associa a TP53 em nCG, e SMAD4 a BCL2 em CG. Conclusão: SMAD4 positivo representa uma maior probabilidade de sintomas B, GRP75 emerge como um possível indutor de progressão no LDGCB. Adicionalmente, a expressão diferencial desses marcadores nos fenótipos CG e nCG sugerem vias moleculares heterogêneas entre esses subtipos.