MUTAÇÃO E459K E A REFRATARIEDADE AO TRATAMENTO COM IMATINIBE E NILOTINIBE NA LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

Abstract

Introdução: A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma neoplasia decorrente da expansão clonal de stem-cells da linhagem mieloide. É caracterizada pela expressão do cromossomo Philadelphia, decorrente da translocação entre o braço longo do cromossomo 9 e braço longo do cromossomo 22. Essa alteração origina o oncogene BCR-ABL, que apresenta atividade tirosina-quinase aumentada, responsável pelo padrão proliferativo excessivo das células na LMC, logo, a supressão dessa proteína é o objetivo principal do tratamento. Objetivo: Relatar o caso de um paciente com LMC e mutação do ABL “E459K” que confere resistência ao tratamento, discutindo a terapêutica adotada para o caso. Material e métodos: Estudo descritivo baseado no prontuário do paciente. Relato de caso: Homem de 49 anos, apresentava, desde setembro de 2017, emagrecimento de 20 kg e esplenomegalia. Durante a investigação laboratorial, foi evidenciada leucocitose com desvio à esquerda e, pelo cariótipo, a presença do cromossomo Philadelphia, iniciando tratamento com Imatinibe 400 mg/dia. Após 3 meses, não apresentou resposta hematológica satisfatória e BCR/ABL de 94%, sem falha de adesão e com pesquisa de mutação do BCR/ABL negativa. Com isso, foi optado por alterar a medicação para Nilotinibe 400 mg de 12/12h. O paciente seguiu em acompanhamento, apresentando resposta molecular maior (RMM), mas, após 5 anos de uso, tornou-se novamente refratário, com BCR/ABL de 72,6%, configurando alto risco de transformação para Leucemia Aguda. Foi aventada a hipótese de mutação resistente à medicação, sendo encontrada a mutação E459K, que confere resistência ao tratamento com Imatinibe e provavelmente ao Nilotinibe. Com isso, iniciou novo tratamento, desta vez com o Ponatinibe 45 mg/dia. O paciente segue em acompanhamento, com resposta hematológica completa e redução do BCR/ABL para 33,5% após 1 mês e 12,2% após 2 meses de tratamento. Discussão: Os inibidores de tirosina-quinase possuem como principal representante o Imatinibe, que atua inibindo o domínio ABL da proteína BCR-ABL1. A resistência a esse medicamento pode ocorrer em até 30% dos pacientes que os usam como primeira linha terapêutica. No caso, a refratariedade foi constatada após 3 meses de terapêutica adequada. Fez-se necessária, então, a mudança para Nilotinibe e, com isso, o paciente apresentou RMM por 5 anos, até que tornou-se refratário novamente. Para avaliação da resistência, foi solicitado cariótipo para avaliação de evolução clonal e a pesquisa de mutações genéticas de ponto no gene BCR-ABL. Esta foi confirmada pela presença de mutação na porção E459K, localizada no Activation-loop (A-loop) do domínio quinase da proteína ABL, o que dificulta a ligação do Imatinibe ao sítio catalítico e mantém a proteína ativada e em seu estado oncogênico. O mesmo mecanismo provavelmente ocorre para o Nilotinibe. O Ponatinibe, por sua vez, tem demonstrado eficácia contra mutações que afetam o A-loop, sendo assim a nova droga de escolha. Conclusão: Dessa forma, devido a possibilidade de resistência ao tratamento de primeira linha e também de segunda linha, temos a necessidade de opções como o Ponatinibe para o tratamento desses pacientes. Cabe ainda ressaltar a necessidade de novas drogas que consigam superar a possível resistência ao tratamento da LMC.