Mapping oligogenes for atopy and asthma by meta-analysis

Abstract

Meta-analysis is presented for published studies on linkage or allelic association that have in common only reported significance levels. Reporting is biassed, and nonsignificance is seldom quantified. Therefore meta-analysis cannot identify oligogenes within a candidate region nor establish their significance, but it defines candidate regions well. Applied to a database on atopy and asthma, candidate regions are identified on chromosomes 6, 5, 16, 11, 12, 13, 14, 7, 20, and 10, in rank order from strongest to weakest evidence. On the other hand, there is little support for chromosomes 9, 8, 18, 1, and 15 in the same rank order. The evidence from 156 publications is reviewed for each region. With reasonable type I and II errors several thousand affected sib pairs would be required to detect a locus accounting for 1/10 of the genetic effect on asthma. Identification of regions by a genome scan for linkage and allelic association requires international collaborative studies to reach the necessary sample size, using lod-based methods that specify a weakly parametric alternative hypothesis and can be combined over studies that differ in ascertainment, phenotypes, and markers. This has become the central problem in complex inheritance.Apresenta-se uma meta-análise de estudos publicados sobre associação alélica ou de ligação que têm em comum apenas os níveis de significância relatados. Os relatos são tendenciosos e a não-significância é raramente quantificada. Portanto, a meta-análise não pode identificar oligogenes dentro de uma região candidata nem estabelecer sua significância, mas define bem as regiões candidatas. Aplicando-se a um banco de dados sobre atopia e asma, as regiões candidatas são identificadas nos cromossomos 6, 5, 16, 11, 12, 13, 14, 7, 20 e 10, ordenados partindo-se das evidências mais fortes para as mais fracas. Por outro lado, há pouca evidência para os cromossomos 9, 8, 18, 1 e 15, na mesma ordem. As evidências obtidas em 156 publicações são revistas para cada região. Com erros tipo I e II aceitáveis, vários milhares de pares de irmãos afetados seriam necessários para detectar um loco responsável por 1/10 do efeito genético na asma. A identificação de regiões por uma avaliação geral do genoma visando a associação alélica e de ligação requer estudos colaborativos internacionais para atingir o tamanho necessário da amostra, usando métodos baseados em "lod" que especifiquem uma hipótese alternativa fracamente paramétrica e que possam ser combinados com relação a estudos que diferem em avaliação, fenótipos e marcadores. Este é o problema central em heranças complexas.