SEQUENCIAMENTO DE NOVA GERAÇÃO DETECTA NOVA FUSÃO GENÉTICA EM CRIANÇA COM LEUCEMIA AGUDA RECIDIVADA, REFRATARIEDADE E USO DE TERAPIAS DE RESGATE: RELATO DE CASO

Abstract

Introdução: Apesar das elevadas taxas de sobrevida das Leucemias Linfoides Agudas de células B (LLA-B) na infância, o manejo de pacientes com recidiva ou refratariedade à terapia ainda é um desafio. A elucidação da leucemogênese por meio do sequenciamento de nova geração (NGS) tem sido promissora e pode direcionar condutas que modifiquem a evolução dos pacientes. Caso clínico: Paciente de 26 meses, sexo feminino, sem comorbidades, admitida por dor abdominal e em membros inferiores. Ao exame físico: palidez e adenomegalias submandibular e inguinal. Ao hemograma: anemia (Hb 9,1 mg/dL; Ht 29,5%), sem alterações numéricas de leucócitos e plaquetas. Todavia, com blastos em lâmina de sangue periférico. Mielograma: 74% de blastos e imunofenotipagem de medula óssea compatível com diagnóstico de LLA-B; líquor sem evidências de infiltração em SNC. Apresentou cariótipo (46,XX) e pesquisa de translocações por RT-PCR com a fusão ETV6::RUNX1. No NGS, confirmou-se a t(12;21) e identificou-se a fusão RUNX1::CTC1. Foi iniciado o tratamento pelo protocolo ALL IC BFM 2009 adaptado. Evoluiu com boa resposta, apresentando valores de DRM no D15 = 0,11% e D33 = 0,006%, sendo, portanto, classificada como risco intermediário. No D78 (DRM indetectável), mas na 90ª semana do tratamento, apresentou leucocitose com blastos em sangue periférico. O AMO confirmou a recidiva medular, isolada e precoce, 23 meses após o primeiro diagnóstico com DRM = 81,8%. A avaliação da recidiva por NGS evidenciou as mesmas alterações do diagnóstico anterior. Iniciou o tratamento pelo protocolo BFM para LLA recaída de 2002 (grupo de alto risco, S3). A paciente apresentou refratariedade ao tratamento, com valor de DRM pós-ciclo F2 = 20%. Foi indicado uso de blinatumomabe, após o qual, a paciente ainda se mantinha refratária (DRM = 84,7%). Foi instituído outro resgate contendo um inibidor de proteassomo, em 2 ciclos, possibilitando o controle da doença, pós-2° ciclo, com redução da DRM a 0,03%. A criança realizou outro ciclo de blinatumomabe, resultando em negativação da DRM, possibilitando o TMO com doador aparentado, 10 meses após a recidiva. A paciente exibiu DRM indetectável em D+30, D+60, D+90, +4 e +6 meses no pós-TMO, com tempo de sobrevida de 42 meses. Discussão: A fusão ETV6::RUNX1 é associada ao bom prognóstico nas LLA-B. Contudo, outras formas de mutações somáticas do gene RUNX1 remetem a neoplasias de pior prognóstico. O gene componente do complexo de replicação do telômero CST 1 (CTC1) garante o alongamento e a proteção contra a degradação telomérica. Existe uma correlação positiva entre comprimento telomérico e leucemogênese (OR = 1.07; 95% CI = 1.00–1.14; p = 0.044), também evidente em casos de recidiva (OR = 1.19; 95% CI = 1.01–1.40; p = 0.043). Há associação entre a presença de blastos de LLA-B e o gene CTC1 (p = 0.002), indicando que o gene CTC1 pode ser utilizado como biomarcador para as LLA. Conclusão: No caso descrito, os métodos diagnósticos tradicionais foram insuficientes para justificar a agressividade da doença, enquanto o NGS ampliou o potencial diagnóstico, revelando uma nova fusão que pode explicar o comportamento fora dos padrões esperados.