ASSOCIAÇÃO ENTRE ISATUXIMABE E NEGATIVIDADE DA EXPRESSÃO DO NANOANTICORPO CD38 (CLONE JK36): RELATO DE CASO

Abstract

Introdução: O uso de terapias alvo para tratamento de mieloma múltiplo (MM) tem apresentado um cenário desafiador na pesquisa de doença residual mínima (DRM). A identificação de plasmócitos na imunofenotipagem por citometria de fluxo (IFC) se baseia na expressão dos marcadores CD138 e CD38. Entretanto, terapias anti-CD38, como Daratumumabe, competem pelos epítopos celulares com os anticorpos monoclonais usualmente utilizados na IFC, mascarando a presença deste antígeno nas células por até meses após o tratamento. Nesse cenário, são necessárias novas estratégias diagnósticas, como o uso do nanoanticorpo CD38 (VHH), que é uma alternativa promissora, por ser capaz de reconhecer epítopos não bloqueados pela imunoterapia com Daratumumabe. Relato de caso: A medula óssea de dois pacientes com MM foi avaliada para DRM por IFC: (1) paciente feminina com 57 anos, diagnosticada com MM (IgG/kappa) em abril/2022; e (2) paciente masculino com 64 anos, diagnosticado com MM (IgA/kappa) em maio/2022. Os pacientes foram tratados com bortezomib-ciclofosfamida-dexametasona (VCD) e submetidos a transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. Após progressão da doença, iniciaram protocolo com isatuximabe-carfilzomibe-dexametasona. Para avaliação de DRM foi realizado procedimento bulk lysis, seguido pela marcação das células com os anticorpos monoclonais cyKappa, cyLambda, CD56, CD138, CD27, CD28, CD117, CD19, CD38 (clone T16, Beckman Coulter) e CD45; e nanoanticorpo CD38 (VHH) (clone JK36, Beckman Coulter). Foram adquiridos mais de 3.000.000 de eventos com o citômetro de fluxo DxFlex (Beckman Coulter). As análises foram realizadas com o software Kaluza (Beckman Coulter) e não foi identificada população compatível com DRM nas amostras. No paciente 1 foram identificados 0,02% de plasmócitos dentre as células nucleadas, com relação kappa/lambda de 1,0:1. No paciente 2 foram identificados 0,005% de plasmócitos, com relação kappa/lambda de 1,2:1. Os plasmócitos de ambos pacientes expressaram CD138 e CD38 e ausência de expressão do nanoanticorpo CD38 JK36. Discussão: O nanoanticorpo CD38 JK36 se liga ao epítopo 3 do CD38, enquanto o Daratumumabe tem como alvo o epítopo 1, permitindo a identificação do antígeno CD38 nas análises de IFC após o tratamento com esse imunoterápico. O Isatuximabe (reconhecido como SAR650984, Sanofi, Cambridge, MA, EUA) é uma opção terapêutica para pacientes com MM reincidente e refratário. Ele consiste em um anticorpo monoclonal IgG que se liga a um epítopo específico de CD38, distinto de outras terapias anti-CD38. Estudos da estrutura de CD38 ligado à nanoanticorpos e anticorpos terapêuticos sugerem que o Isatuximabe se ligue ao epítopo 3, semelhante ao nanoanticorpo CD38 JK36. Apesar dessa possibilidade não ter sido testada experimentalmente, é consistente com os achados dos dois casos reportados. Conclusão: O Isatuximabe como opção de tratamento para MM é recente, e com isso, a literatura carece de estudos capazes de sustentar que a ligação deste anticorpo e do nanoanticorpo CD38 JK36 tenham como alvo o mesmo epítopo. Apesar disso, a ausência da expressão de CD38 (VHH) JK36 após o uso de Isatuximabe sugere que ambos possuem como alvo o mesmo epítopo celular. Neste contexto, o uso prévio de Isatuximabe pode exigir estratégias diferenciadas para identificação de plasmócitos na avaliação de DRM de MM.