TOCOTRIENOL DEMONSTRA POTENTE ATIVIDADE ANTINEOPLÁSICA NO MICROAMBIENTE TUMORAL

Abstract

Objetivos: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença sistêmica que continua sendo um grave problema médico em todo o mundo. O acúmulo de células leucêmicas na medula óssea, leva a supressão da hematopoiese normal e promove processos inflamatórios que despertam células-tronco hematopoiéticas quiescentes que proliferam, se diferenciam e geram uma resposta imune desregulada que pode contribuir para a resistência à terapia. Nesse cenário, regular a inflamação pode ser uma estratégia para melhorar as respostas antitumorais. Assim, buscamos compreender o papel dos macrófagos derivados de monócitos no microambiente tumoral da medula óssea (TME) e sua contribuição para a progressão da leucemia, avaliando os efeitos de um composto de tocotrienol derivado da semente de urucum (New Max), uma isoforma da vitamina E. Métodos: Monócitos de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de doadores saudáveis foram isolados de buffy coats. Para ensaios de polarização de macrófagos derivados de monócitos (MDMs), os monócitos foram estimulados com GM-CSF/LPS/INFy ou M-CSF/IL-4 para M1/M2. Células leucêmicas foram adicionadas a uma monocamada de monócitos/macrófagos. Camundongos BALB/c receberam uma única injeção intraperitoneal de LPS para estimular um choque inflamatório e foram tratados com tocotrienol. Análises foram analisadas por citometria de fluxo. Resultados: A análise in vitro mostrou aumento de monócitos clássicos após o tratamento com tocotrienol. Os monócitos tratados com tocotrienol levaram a um aumento da apoptose nas células leucêmicas, sem alterar o microambiente normal. A análise revelou uma população menor de M2-MDMs (HLA-DR-CD206+) e aumento da população de M1-MDMs (HLA-DR+CD80+) (p < 0,0007) em MDMs tratados com tocotrienol. Apoptose de células leucêmicas foi aumentada em coculturas com MDMs tratados com tocotrienol (p < 0,0001). Observou-se aumento da frequência de macrófagos M1 (CD11b+F4/80+CD80+) e diminuição da população M2 (CD11b+F4/80+CD206+) em camundongos tratados com tocotrienol. Conclusão: O tocotrienol foi capaz de ativar o fenótipo de morte de monócitos contra células leucêmicas, sem alterar a sobrevida de monócitos normais, além de ter aumentado a imunidade antitumoral in vitro e in vivo, promovendo a polarização do macrófago M1 e reduzindo o estresse inflamatório com uma ação significativa no TME. Nossos resultados destacam um papel importante do tocotrienol derivado da semente de urucum contra neoplasias hematológicas por meio de uma ação imunológica, sugerindo novos caminhos para estudos futuros. Suporte: FAPESP 2017/21801-2, 2019/25247-5, 2021/05320-0; CNPq303405/2018-0.