2D-QSAR, molecular docking, drug-likeness, and ADMET/pharmacokinetic predictions of some non-small cell lung cancer therapeutic agents

Abstract

الملخص: أهداف البحث: كان سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة هو النوع الشائع والقاتل من سرطانات الرئة مع ما يقرب من 1.8 مليون حالة ومعدل البقاء على قيد الحياة أقل من 20 ٪ في كل 5 سنوات بعد التشخيص. الهدف من هذا البحث هو تحديد العوامل العلاجية المحتملة لخلايا سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الحاملة لمستقبلات عامل النمو الأدمي من خلال استخدام بعض التقنيات بمساعدة الكمبيوتر. طرق البحث: تم استخدام تقنية النمذجة الجزيئية التي تقيس علاقة الهيكل بالنشاط الكمي ثنائية الأبعاد على بعض العوامل العلاجية المحتملة على سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة لتطوير نموذج تنبؤي عالي للغاية. تم إجراء فحص افتراضي للالتحام الجزيئي على نفس مجموعة المركبات لتحديد مركبات الإصابة المحتملة. علاوة على ذلك، تم تقييم الميزات الشبيهة بالدواء والحركية الدوائية لأفضل النتائج باستخدام خوادم الويب ''سويس أدمي'' و بي كي سي اس ام''؛ على التوالي. النتائج: تم العثور على النموذج الذي تم إنشاؤه عبر تقنية النمذجة الجزيئية التي تقيس علاقة الهيكل بالنشاط الكمي ثنائية الأبعاد على مجموعة البيانات بدرجة عالية من التنبؤية. حدد الفحص الافتراضي للالتحام الجزيئي الذي تم إجراؤه ، المركبات 25 و 32 و 15 و 21 و 23 التي حصلت على أعلى درجات الإرساء كأفضل نتيجة. يحتوي المركب 25 من بينها على أعلى درجة في الإرساء تبلغ -138.329 كيلو كالوري / مول وإعادة تصنيف درجة -95.449. شوهد أن جميع المركبات التي تم تحديدها لديها نتائج أفضل وأعلى في الإرساء ودرجات إعادة ترتيب من العقار القياسي أزد9291. تم التأكد من أن أفضل مركبات الإصابة هي ذات طبيعة شبيهة بالعقاقير من خلال عدم وجود أكثر من انتهاك واحد لشروط الترشيح المستخدمة في تقييم تشابه الدواء لجزيء صغير. وعرضت ميزات الحركية الدوائية الخاصة بهم متوسط ملامح الحرائك الدوائية. الاستنتاجات: يمكن أن تعمل مركبات الإصابة المذكورة كعوامل علاجية محتملة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة بسبب سلامتها وفعاليتها بعد اجتياز التجربة قبل السريرية باستثناء المركب 23 الذي وجد أنه سام. وأيضا، يمكن أن تكون بمثابة نموذج لتصميم عوامل علاجية جديدة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. Abstract: Objectives: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer, with nearly 2 million diagnoses and a 17% 5-year survival rate. The aim of this study was to use computer-aided techniques to identify potential therapeutic agents for NSCLC. Methods: The two dimensional-quantitative structure–activity relationship (2D-QSAR) modeling was employed on some potential NSCLC therapeutic agents to develop a highly predictive model. Molecular docking-based virtual screening were conducted on the same set of compounds to identify potential hit compounds. The pharmacokinetic features of the best hits were evaluated using SWISSADME and pkCSM online web servers, respectively. Results: The model generated via 2D-QSAR modeling was highly predictive with R2= 0.798, R2adj = 0.754, Q2CV = 0.673, R2 test = 0.531, and cRp2 = 0.627 assessment parameters. Molecular docking-based virtual screening identified compounds 25, 32, 15, 21, and 23 with the highest MolDock scores as the best hits, of which compound 25 had the highest MolDock score of −138.329 kcal/mol. All of the identified hits had higher MolDock scores than the standard drug (osimertinib). The best hit compounds were ascertained to be drug-like in nature following the Lipinski’s rule of five. Also, their ADMET features displayed average pharmacokinetic profiles. Conclusion: After successful preclinical testing, the hit compounds identified in this study may serve as potential NSCLC therapeutic agents due to their safety and efficacy with the exception of compound 23, which was found to be toxic. They can also serve as a template for designing novel NSCLC therapeutic agents.

Keywords

• 2D-QSAR
• ADMET
• Drug-like
• Molecular docking
• Non-small cell lung cancer