2,4-disubstituted 6-fluoroquinolines as potent antiplasmodial agents: QSAR, homology modeling, molecular docking and ADMET studies

Abstract

الملخص: أهداف البحث: تم تصميم هذا العمل لدراسة 4،2-مزدوج الاستبدال 6-فلوروكينولين كعوامل مضادة للبلازموديات تستخدم في تقنيات السيليكو بهدف الكشف عن المعلومات التي يمكن استخدامها لتصميم نظائر جديدة ذات فاعلية عالية كمضاد للملاريا وقدرة تثبيط عالية تجاه عامل تطويل الترجمة2 لـ المتصورة المنجلية، هدف دوائي جديد. طريقة البحث: تمت دراسة العلاقة الكمية بين البنية والنشاط لـ 4،2-مزدوج الاستبدال 6-فلوروكينولين باستخدام تقنية تقريب الوظيفة الجينية في برنامج استديو الأدوات. تم تصميم البنية ثلاثية الأبعاد لـ عامل تطويل الترجمة2 لـ المتصورة المنجلية من مساحة عمل النموذج السويسري استنادا إلى تقنية النمذجة المتماثلة. أجريت دراسة الالتحام الجزيئي ل عامل تطويل الترجمة2 النموذجي 4،2-مزدوج الاستبدال 6-فلوروكينولين غير المستبدل باستخدام ''أوتودوك فينا'' في برنامج ''بايركس''. علاوة على ذلك، تم دراسة الخصائص الدوائية لبعض المركبات المختارة في السيليكو. النتائج: طور هذا البحث نموذجا قويا وموثوقا وتنبؤيا للعلاقة بين البنية والنشاط الكمي الذي يربط التركيبات الكيميائية لـ 4،2-مزدوج الاستبدال 6-فلوروكينولين مع أنشطتها المضادة للبلازموديوم. يحتوي النموذج على معامل الارتباط التربيعي الداخلي، ''آر2'' بقيمة 0.921، ومعامل الارتباط المربع المعدل، ''آر2أدج'' بقيمة 0.878، ومعامل التحقق من صحة الإجازة الواحدة، ''كيو2سي في'' بقيمة 0.801 ومعامل الارتباط التربيعي التنبؤي، ''آر2بريد'' بقيمة 0.901. يوضح أن الأنشطة المضادة للبلازموديوم لـ 6-فلوروكينولين تعتمد على الخواص الفيزيائية والكيميائية لـ ''حلقة5ان''، ''جي جي آي 9''، ''تي دي بي 7 يو''، ''تي دي بي 8 يو''، ''آر دي اف 75 آي'' مساهمة إيجابية بينما يكون لـ ''جي جي آي 9'' و ''تي دي بي 7 يو'' مساهمة سلبية في الأنشطة المضادة للبلازموديوم للمركبات. تم تشكيل مجمعات مستقرة بين المركبات ونموذج عامل تطويل الترجمة2 لـ المتصورة المنجلية مع تقارب ربط يتراوح من -8.200 إلى -10.700 كيلو كالوري/مول. يحتوي المركب 5 و11 و16 و22 و24 على ارتباطات ربط أفضل من الكينولين-4-كربوكساميد ويظهر خصائص حركية دوائية جيدة، وبالتالي يمكن أن يكون مثبطا أفضل لهذا الهدف الجديد.الاستنتاجات: يمكن للمعلومات التي كشفت عنها العلاقة الكمية بين البنية والنشاط ودراسات الالتحام للمركبات أن تعطي نظرة ثاقبة لطريقة تصميم 4،2-مزدوج الاستبدال 6-فلوروكينولين مع أنشطة مضادة للبلازموديات عالية وخصائص هيكلية جيدة لتثبيط هدف الدواء المضاد للملاريا الجديد. Abstract: Objective: This work was designed to study 2,4-disubstituted 6-fluoroquinolines as antiplasmodial agents by using in silico techniques, to aid in the design of novel analogs with high potency against malaria and high inhibition of Plasmodium falciparum translation elongation factor 2 (PfeEF2), a novel drug target. Methods: Quantitative structure-activity relationships (QSAR) of 2,4-disubstituted 6-fluoroquinolines were studied with the genetic function approximation technique in Material Studio software. The 3D structure of PfeEF2 was modeled in the SWISS-MODEL workspace through homology modeling. A molecular docking study of the modeled PfeEF2 and 2,4-disubstituted 6-fluoroquinolines was conducted with Autodock Vina in Pyrx software. Furthermore, the in silico pharmacokinetic properties of selected compounds were investigated. Results: A robust, reliable and predictive QSAR model was developed that related the chemical structures of 2,4-disubstituted 6-fluoroquinolines to their antiplasmodium activities. The model had an internal squared correlation coefficient R2 of 0.921, adjusted squared correlation coefficient R2adj of 0.878, leave-one-out cross-validation coefficient Q2cv of 0.801 and predictive squared correlation coefficient R2pred of 0.901. The antiplasmodium activity of 6-fluoroquinolines was found to depend on the n5Ring, GGI9, TDB7u, TDB8u and RDF75i physicochemical properties: n5Ring, TDB8u and RDF75i were positively associated, whereas GGI9 and TDB7u were negatively associated, with the antiplasmodium activity of the compounds. Stable complexes formed between the compounds and modeled PfeEF2, with binding affinity ranging from −8.200 to −10.700 kcal/mol. Compounds 5, 11, 16, 22 and 24 had better binding affinities than quinoline-4-carboxamide (DDD107498), as well as good pharmacokinetic properties, and therefore may be better inhibitors of this novel target. Conclusion: QSAR and docking studies provided insight into designing novel 2,4-disubstituted 6-fluoroquinolines with high antiplasmodial activity and good structural properties for inhibiting a novel antimalarial drug target.

Keywords

• 6-fluoroquinolines
• Antimalaria
• Homology modeling
• Molecular docking
• QSAR
• Translation elongation factor 2