Sex Differences in Clopidogrel Effects Among Young Patients With Acute Coronary Syndrome: A Role for Genetics?

Abstract

Background: Poorer health outcomes experienced by young women with acute coronary syndrome may be related to sex differences in the safety and efficacy of antiplatelet agents, such as clopidogrel. Polymorphisms in drug metabolism enzyme (cytochrome P450 [CYP] family) genes are independent factors for the variability in response to clopidogrel. However, a sex-specific impact of genetics to explain worse clinical outcomes in women has not been explored extensively. Therefore, our objective was to determine whether an interaction of sex with CYP variants occurs among users of clopidogrel, and if so, its impact on 1-year adverse clinical outcomes. Methods: We used data from a combined cohort of 2272 patients (median age 49 years; 56% female) hospitalized for acute coronary syndrome. We examined interactions between sex and CYP variants among clopidogrel users at admission and discharge to assess associations with 1-year readmission due to cardiac events. Results: The case-only analysis of 177 participants on clopidogrel at the time of presentation showed that the risk of an atherothrombotic event was greater in female carriers of the CYP2C9∗3 loss-of-function allele (odds ratio = 3.77, 95% confidence interval = 1.54-9.24). The results of the multivariable logistic regression model for users of clopidogrel at discharge (n = 1733) indicated that women had significantly higher risk of atherothrombotic readmissions at 1 year (odds ratio = 1.55, 95% confidence interval = 1.16-2.07), compared to the risk for men, but the loss-of-function alleles, either individually or through a genetic risk score, were not associated with 1-year readmissions. Conclusion: This study highlights the need for an improved understanding of the role of sex-by-gene interactions in causing sex differences in drug metabolism. Résumé: Contexte: Les piètres résultats cliniques observés chez les jeunes femmes atteintes d’un syndrome coronarien aigu pourraient être liés à des différences entre les sexes en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité des antiplaquettaires, comme le clopidogrel. Le polymorphisme génétique des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments (famille des cytochromes P450 [CYP]) est un facteur indépendant de la variabilité de la réponse au clopidogrel. Cependant, jamais la possibilité d’un effet génétique propre au sexe qui expliquerait les résultats cliniques défavorables chez les femmes n’a été examinée en profondeur. Notre objectif était donc de déterminer s’il se produit une interaction entre le sexe et les variants de CYP chez les personnes prenant du clopidogrel et, si tel est le cas, quels sont ses effets sur les résultats cliniques indésirables après un an. Méthodologie: Nous avons utilisé les données d’une cohorte combinée de 2 272 patients (âge médian : 49 ans; 56 % de femmes) hospitalisés en raison d’un syndrome coronarien aigu. Nous avons examiné les interactions entre le sexe et les variants du CYP chez les utilisateurs de clopidogrel au moment de leur admission à l’hôpital et de leur congé pour évaluer les liens entre ces variables et les réhospitalisations après un an en raison d’événements cardiaques. Résultats: L’analyse de cas de 177 participants prenant du clopidogrel au moment de leur admission à l’hôpital a montré que le risque d’événement athérothrombotique était plus élevé chez les femmes porteuses de l’allèle non fonctionnel CYP2C9∗3 (rapport de cotes = 3,77; intervalle de confiance [IC] à 95 % = 1,54 à 9,24). Les résultats obtenus avec le modèle de régression logistique multivariée pour les utilisateurs de clopidogrel au moment du congé (n = 1 733) indiquent que les femmes présentaient un risque significativement plus élevé de réhospitalisation en raison d’un événement athérothrombotique après un an (rapport de cotes = 1,55; [IC] à 95 % = 1,16 à 2,07), comparativement aux hommes. Toutefois, les allèles non fonctionnels, considérés individuellement ou sur la base d’un score de risque génétique, n’étaient pas liés à la réhospitalisation après un an. Conclusion: Cette étude fait ressortir la nécessité de mieux comprendre le rôle de l’interaction sexe-gène dans les différences entre les sexes relativement au métabolisme des médicaments.