Journal of Taibah University Medical Sciences (Oct 2023)
Pharmacokinetic profiling of quinazoline-4(3H)-one analogs as EGFR inhibitors: 3D-QSAR modeling, molecular docking studies and the design of therapeutic agents
Abstract
المخلص: أهداف البحث: تصنف أورام الثدي على أنها أكثر أنواع الأورام التي تم تحديدها بين النساء على مستوى العالم مع أكثر من 1.7 مليون حالة سنويا، تمثل 11.9٪ من إجمالي حالات السرطان. أظهرت الأدوية المضادة لأورام الثدي المعتمدة العديد من الآثار الجانبية ويطور بعض المرضى مقاومة في مرحلة العلاج المبكرة. هدفت هذه الدراسة إلى استخدام نهج إن-سيليكو لتحديد وتصميم العوامل العلاجية المحتملة. طرق البحث: تم تطوير نماذج قوية ثلاثية الأبعاد للعلاقات بين البنية والنشاط الكمي باستخدام كينازولين -4 (3 هـ) - نظائرها كمثبطات لمستقبلات عامل نمو البشرة. تم اختيار أفضل نموذج بناءً على معايير إحصائية، وتم استخدامه لاحقًا في تصميم عوامل علاجية أكثر فاعلية. تم تنفيذ محاكاة الالتحام الجزيئي باستخدام مجموعة البيانات والمركبات المصممة لتحديد مركبات الرصاص التي تم فحصها بشكل أكبر عبر التنميط الدوائي بمساعدة موقعي الإنترنت سويس-أدمي وبيكي-سيسأم. النتائج: اجتازت عمليات التحقق الداخلية لأفضل تحليل للمجال الجزيئي المقارن ونماذج تحليل مؤشرات التشابه الجزيئي المقارنة (ر 2 = 0.855 و0.895) و (كيو 2 = 0.570 و0.599) قيم العتبة للاعتراف بنموذج علاقات النشاط الكمي المتسق. تم التحقق من صحة النماذج المبنية خارجيًا باستخدام ستة مركبات كمجموعة اختبار، وكشف عن معامل الارتباط المتوقع المرضي (ر 2 = 0.657 و 0.681). تعرض نموذج تحليل مؤشرات التشابه الجزيئي المقارن مع أفضل المعلمات الإحصائية لمزيد من التحقق من مجال التطبيق وتم اكتشاف ثلاث مؤثرات فقط من مجموعة الاختبار، ثم تم استخدامه لتصميم خمس مركبات جديدة بأنشطة تتراوح من 5.62 إلى 6.03. أكدت دراسات الالتحام الجزيئي للمركبات 20 إلى 26 بدرجات تراوحت من -163.729 إلى -169.796 كمركبات رصاص، مع درجات أعلى في الالتحام مقارنة بمركب جيفيتينيب (-127.495). أيضا، تظهر المركبات المصممة درجات رسو أفضل تتراوح من -171.379 إلى -179.138. الاستنتاجات: أكدت الدراسات الدوائية المركبات 20 ، 24 ، 26 والمركبات المصممة 2 ، 3 ، 5 كأدوية مرشحة مجدية. ومع ذلك، يمكن التحقق من صحة النتائج النظرية تجريبيا. Abstract: Objectives: Breast tumor is ranked as the most common tumor type identified among women globally with over 1.7 million cases annually, representing 11.9% of the total number of cancer cases. Approved anti-breast tumor drugs exhibit several side effects and some patients develop resistance during the early treatment stage. This study aimed to use an in-silico approach to identify and design potential therapeutic agents. Methods: Robust 3D-QSAR models were developed using quinazoline-4(3H)-one analogs as EGFR inhibitors. The best model was then selected based on statistical parameters and was subsequently used to design more potent therapeutic agents. Molecular docking simulation was executed using the data set and the designed compounds to identify lead compounds which were further screened by pharmacokinetic profiling by applying SwissADME and pkCSM software. Results: Internal validations of the best CoMFA and CoMSIA models (R2 = 0.855 and 0.895; Q2 = 0.570 and 0.599) passed the threshold values for the establishment of a consistent QSAR model. The constructed models were further validated externally using six compounds as a test set, thus revealing a satisfactory predicted correlation coefficient (R2pred = 0.657 and 0.681). The CoMSIA_SHE models with the best statistical parameters were further subjected to applicability domain checks and only three influentials were detected. These were then utilized to design five novel compounds with activities ranging from 5.62 to 6.03. Molecular docking studies confirmed that compounds 20 to 26, with docking scores ranging from −163.729 to −169.796, represented lead compounds with higher docking scores compared to Gefitinib (−127.495). Furthermore, the designed compounds exhibited better docking scores ranging from −171.379 to −179.138. Conclusions: Pharmacological studies identified compounds 20, 24 26 and the designed compounds 2, 3, 5 as feasible drug candidates. However, these theoretical findings should now be validated experimentally.
