ANÁLISE POR DOCKING MOLECULAR DO POTENCIAL INIBITÓRIO DO GALATO DE EPIGALOCATEQUINA (EGCG) SOBRE A MUTAÇÃO JAK2-V617F EM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Abstract

Objetivo: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença geneticamente diversa. Existem vias intracelulares importantes na leucemogênese e manutenção da leucemia, destacando-se a Janus Quinase-Transdutores de Sinal e Ativadores da Transcrição (JAK-STAT). A via JAK-STAT é crucial para a proliferação e sobrevivência das células neoplásicas, podendo contribuir para a resistência a quimioterápicos e desempenhando um papel significativo na patogênese de várias doenças mediadas principalmente por fatores inflamatórios. Mutações somáticas de ganho de função no gene JAK2, como JAK2-V617F, estão amplamente associadas a distúrbios mieloproliferativos, como na LMA. A ativação do fator de transcrição NF-κB induz a produção excessiva de IL-6, regulando positivamente a via de sinalização JAK2-STAT3. O galato de epigalocatequina (EGCG), um polifenol do chá verde (Camellia sinensis), demonstrou efeitos antineoplásicos contra diversas células neoplásicas in vitro. Estudos sobre fitoterápicos revelam resultados promissores, especialmente nas atividades anti-inflamatórias e antitumorais. A inibição pelo EGCG ocorre principalmente através da inibição de NF-κB, que regula a via JAK2. Além disso, o EGCG pode inibir diretamente a via de sinalização da mutação JAK2 V617F. Metodologia: A estrutura experimental da proteína JAK2-V617F (6D21) foi exportado do servidor Protein Data Bank (PDB) e o ligante Galato de Epigalocatequina (EGCG) foi exportado do servidor PUBchem (CID 65064), ambos foram devidamente tratados utilizando os softwares Pymol e Autodocktools. Resultado: Após a realização do docking com o AutoDock Vina, foi observada uma forte afinidade energética de -9,2 kcal/mol. As análises realizadas com o software DiscoveryStudio revelaram várias interações de van der Waals, além de ligações pi-pi e ligações hidrofóbicas com os resíduos LYS581 e ILE559, evidenciando uma estabilidade do complexo ligante-proteína. Discussão: Os inibidores de JAK (JAKinibis) são uma classe de medicamentos projetados para bloquear a sinalização da via JAK-STAT. A via JAK2-STAT3 é frequentemente afetada em neoplasias, sendo crucial para a proliferação celular, diferenciação e evasão da apoptose das células neoplásicas. Também está envolvida na iniciação e progressão de respostas inflamatórias e imunológicas em diversos processos patológicos, sendo importante na manutenção da leucemia. A produção excessiva de IL-6 ocorre em resposta à ativação inflamatória pelo NF-κB, que regula positivamente a via JAK2-STAT3. A ativação do fator de transcrição NF-κB induz a expressão de IL-6, seguida pela ativação de vias de sinalização subsequentes. Alterações nos fatores de transcrição podem desempenhar um papel crucial na malignidade, progressão, invasão, metástase e resistência a quimioterápicos. Portanto, o bloqueio da JAK2 V617F, que ativa indefinidamente a sinalização da via, e a inibição da via inflamatória por NF-κB pelo EGCG, pode ser uma abordagem promissora na regulação da neoplasia. Conclusão: A ativação da JAK2 está diretamente ligada a características celulares desfavoráveis para pacientes com LMA. Assim, a inibição e regulação desta via apresenta-se como uma abordagem promissora para o tratamento e melhoria do prognóstico de neoplasias. Nesse sentido, nossas análises mostram que o EGCG pode ter efeito promissor na inibição de JAK2-V617F, favorecendo a inibição de vias inflamatórias melhorando o prognóstico de pacientes leucêmicos.