HAPLÓTIPOS DE BCL11A E HBS1L-MYB ASSOCIADOS COM CONCENTRAÇÃO ELEVADA DE HEMOGLOBINA FETAL E INTERAÇÃO ENTRE ESTES LOCI NA PREDIÇÃO DE DESFECHOS CLÍNICOS E HEMATOLÓGICOS EM CRIANÇAS COM ANEMIA FALCIFORME

Abstract

A hemoglobina fetal (HbF) é uma das mais importantes moduladoras do fenótipo da anemia falciforme (AF) por inibir a polimerização da HbS, mecanismo molecular primário na cascata de eventos fisiopatológicos da AF. Polimorfismos no íntron 2 do gene BCL11A e na região intergênica situada entre os genes HBS1L e MYB (nomeada HMIP) têm sido associados à regulação da HbF. Porém, a combinação de alelos em haplótipos fornece maior poder em estudos de associação. Nosso objetivo foi examinar a associação de haplótipos de BCL11A e HMIP-2 e interação entre estes loci na predição de desfechos clínicos e hematológicos AF. A amostra foi composta por uma coorte de 220 crianças não aparentadas com AF acompanhadas no hemocentro de Belo Horizonte da Fundação HEMOMINAS. Nós realizamos anotação funcional de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) de BCL11A e HMIP-2, previamente associados à concentração elevada de HbF, e combinamos alelos de SNPs funcionais em haplótipos. Comparado ao haplótipo referência (“GAG”), o haplótipo que combina os alelos alterados de BCL11A (“TCA”dos SNPs rs1427407, rs766432 e rs4671393, respectivamente) foi associado com maior concentração de HbF (p 0,05). Interessante destacar que os portadores de ambos os haplótipos alterados (“TCA”e “CGC”de BCL11A e HMIP-2, respectivamente) apresentaram concentração de HbF significativamente maior (21,73% ± 1,71) que os portadores apenas do haplótipo alterado (“TCA”) de BCL11A (p = 0,0058). BCL11A e MYB participam diretamente da via de regulação da HbF. Nossos resultados mostram que haplótipos alterados de BCL11A (“TCA”) e HMIP-2 (“CGC”) foram associados com maior concentração de HbF e com menor gravidade clínica em crianças com AF e podem constituir ferramenta relevante de predição de risco da AF. A combinação de haplótipos sugere que os loci BCL11A e HMIP-2 interagem de maneira epistática na regulação da HbF.