Factores genéticos y ambientales asociados con respuesta a warfarina en pacientes colombianos

Abstract

Introducción: la warfarina es un anticoagulante de difícil manejo por su estrecho margen terapéutico y los numerosos factores que influyen en la respuesta. Objetivo: determinar la contribución de variables demográficas, clínicas y genéticas sobre las dosis de mantenimiento de warfarina en pacientes colombianos. Método: se enrolaron 145 adultos de ambos sexos, en anticoagulación estable con INR entre 2 y 3 al menos por dos meses, sin cambio en las dosis de warfarina ni en el preparado comercial. Previa firma del consentimiento informado, de cada voluntario se registró su edad, género, peso, talla, tabaquismo, comorbilidad, comedicación, INR, dosis de warfarina, su indicación y nombre comercial. Cada paciente se tipificó para los genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 y PROC, y en 59 de ellos se cuantificaron las concentraciones séricas de warfarina. La genotipificación y la cuantificación sanguínea se hicieron mediante mini-secuenciación y HPLC, respectivamente. Resultados: los factores edad, comedicación con inhibidores (amiodarona, sertralina, fluoxetina) o inductores enzimáticos (fenitoina, carbamazepina), los alelos rs1799853 (*2) y rs1057910 (*3) del gen CYP2C9, así como rs9923231 del gen VKORC1 se asociaron con las dosis de warfarina requeridas para conseguir anticoagulación con INR de 2-3. Dichas variables se incluyeron en un modelo de regresión lineal múltiple que permitiera predecir la dosis/semana de warfarina, obteniendo un algoritmo que explica el 47,4% de la variabilidad en las dosis. Conclusión: la consideración de variables clínicas y farmacogenéticas puede mejorar la relación seguridad/ eficacia de warfarina, aunque la adopción de un algoritmo de dosificación farmacogenético requiere evidencia conseguida con ensayos clínicos.