Genetic Determinants of Myocardial Infarction Risk in Familial Hypercholesterolemia

Abstract

Background: Familial hypercholesterolemia (FH) is an inherited condition of elevated serum low-density lipoprotein (LDL) cholesterol leading to premature coronary heart disease. We evaluated whether FH mutations are independently associated with the development of myocardial infarction (MI), after adjusting for LDL cholesterol level and clinical risk factors. Methods: In 182 unrelated patients from different families referred with clinically suspected FH, targeted next-generation DNA sequencing was performed on 73 lipid-related genes and 178 single nucleotide polymorphisms, at 300-times mean read depth, to identify monogenic mutations and high-risk single nucleotide polymorphisms. Results: Pathogenic FH mutations were identified in 27% of patients. Patients with mutations, compared with those without, were 12 years younger when referred to the lipid clinic (P < 0.001) and had higher baseline and post-treatment LDL cholesterol by 1.11 mmol/L (P < 0.001) and 0.62 mmol/L (P = 0.01), respectively. The hazard ratio for premature MI with respect to having an FH mutation, controlling for sex, hypertension, body mass index, diabetes, LDL cholesterol, and smoking, was 4.51 (P = 0.002). Conclusion: FH is a genetically diverse condition. FH mutations are independently associated with higher risk of premature MI in patients referred for hypercholesterolemia. Therefore, genotyping could guide cardiovascular risk stratification in the personalized treatment of FH. Résumé: Introduction: L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie héréditaire caractérisée par des concentrations élevées de lipoprotéines de faible densité (LDL) qui entraîne de manière précoce la maladie coronarienne. Nous avons évalué si les mutations propres à la HF sont indépendamment associées au développement de l’infarctus du myocarde (IM) après l’ajustement des concentrations de cholestérol LDL et des facteurs de risque cliniques. Méthodes: Chez les 182 patients non apparentés de différentes familles envoyés en consultation en raison d’une suspicion clinique de HF, nous avons réalisé le séquençage ciblé de l’ADN de nouvelle génération de 73 gènes du métabolisme des lipides et 178 polymorphismes mononucléotidiques, à une profondeur de lecture moyenne de 300 fois, pour déterminer les mutations monogènes et les polymorphismes mononucléotidiques à haut risque. Résultats: Nous avons déterminé les mutations pathogènes à l’origine de la HF de 27 % des patients. Comparativement aux patients qui ne présentaient pas de mutations, les patients qui en présentaient étaient 12 ans plus jeunes lorsqu’ils étaient envoyés en consultation à la clinique des lipides (P < 0,001) et avaient des concentrations respectives plus élevées de cholestérol LDL de 1,11 mmol/l (P < 0,001) et de 0,62 mmol/l (P = 0,01), au début et après le traitement. Le rapport de risque d’IM prématuré par rapport à la présence d’une mutation à l’origine de la HF, qui tient compte du sexe, de l’hypertension, de l’indice de masse corporelle, du diabète, du cholestérol LDL et de la consommation du tabac, était de 4,51 (P = 0,002). Conclusion: La HF est une maladie diversifiée sur le plan génétique. Les mutations à l’origine de la HF sont indépendamment associées à un risque plus élevé d’IM prématuré chez les patients envoyés en consultation en raison d’une hypercholestérolémie. Par conséquent, le génotypage pourrait être utile à la stratification du risque cardiovasculaire dans le traitement personnalisé de la HF.