Identificación de inhibidores de PI3Kα mediante diseño de farmacóforos y reposicionamiento farmacológico†

Abstract

Objetivo: PI3K es una de las proteínas más comunes que sufren mutaciones en el cáncer, ello genera que se altere su función en la regulación del metabolismo, la inmunidad, entre otros. A pesar de haberse identificado fármacos específicos para la PI-3K, se ha evidenciado una resistencia notable a estas terapias. Por tal razón, la búsqueda de nuevos inhibidores es de vital importancia. Este proyecto propone una estrategia basada en herramientas computacionales in silico para el cribado de fármacos previamente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), con el objetivo de evaluar la posibilidad de su uso en el reposicionamiento farmacológico. Materiales y métodos: Este estudio obtuvo la secuencia de PI3Kα de la base de datos UniProt y su estructura tridimensional de AlphaFold. Posteriormente, se realizó un acoplamiento con el adenosín trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) y sus inhibidores selectivos: inavolisib, taselisib, CH5132799, alpelisib y ZSTK474. El análisis de las interacciones fármaco-proteína se realizó en el programa PLIP, y la visualización en PyMol. Con esta información se generaron los farmacóforos, que servirían de modelo para ejecutar un cribado virtual con el programa PHARMIT, utilizando la biblioteca de medicamentos aprobados por la FDA (https://pharmit.csb.pitt.edu/search.html). Resultados: Basado en la interacción de los inhibidores selectivos de PI3Kα, se obtuvieron las posiciones atomísticas claves de la interacción fármaco-proteína y, de esta manera, se generaron nueve farmacóforos. Mediante el cribado virtual se identificaron 22 fármacos que cumplían las características propuestas. Con respecto a la energía de unión, 10 de los fármacos tenían valores de kcal/mol iguales o superiores a los inhibidores de PI3Kα. Finalmente, se seleccionaron tres fármacos que podrían usarse para el reposicionamiento farmacológico. Conclusiones: Este estudio propone al fostamatinib, al pralatrexato y al entecavir como candidatos potenciales para el reposicionamiento farmacológico. Adicionalmente, se sugiere que los nueve farmacóforos creados puedan utilizarse en otras bases de datos farmacológicas, para así identificar nuevas moléculas y/o fármacos que podrían usarse en el reposicionamiento farmacológico. Se insta a continuar con los estudios in silico e in vitro de los fármacos propuestos.

Keywords

• pi-3k
• simulación del acoplamiento molecula
• bioinformática
• farmacóforo